Marielle Souza Rezende 1, Fernanda Caetano Valente 1, Juliana Aparecida Martins Silva 2, Marcel Mendes 3, Maria Theresa Cerávolo Laguna Abreu 4

1 - Biomédica, Universidade de Uberaba.
2 - Graduanda em Biomedicina, Universidade de Uberaba.
3 - Médico Hematologista, Mário Palmério Hospital Universitário, Universidade de Uberaba.
4 - Doutora em Ciências pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Professora de Hematologia da Universidade de Uberaba.

Recebido para publicação em 08 de Maio de 2017
Aceito em 13 de Junho de 2017

Atualidades Médicas - Volume 2 - Edição 2 - Ano 2018 - Março, Abril

Páginas: 68-73

DOI:

Unitermos: Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva, Proteínas Tirosina Quinases, Terapêutica

Uniterms: Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive, Protein-TyrosineKinases, Therapeutics

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Resumo

O surgimento do imatinibe, inibidor de tirosina quinase (ITK) de primeira geração, revolucionou o tratamento da Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por competir com o receptor celular de ATP prevenindo a transdução de sinais de energia necessários para a proliferação celular. A resistência de origem multifatorial ao imatinibe faz com que pacientes passem a utilizar ITKs de segunda geração. O dasatinibe é um duplo inibidor Src/Abl, e é um forte inibidor da enzima tirosina quinase. Estudos comprovam a superioridade do imatinibe a outras terapias convencionais e sugerem que o dasatinibe apresenta uma eficácia maior em pacientes com resistência ao imatinibe. Este estudo descreve o uso de ITKs em doze pacientes com LMC que estavam sob tratamento em um hospital de assistência na área oncológica, localizado na Cidade de Uberaba/MG. Foi observado uma média de idade de 48 anos, prevalência no sexo masculino e de pacientes assintomáticos ao diagnóstico. Um terço dos pacientes apresentaram resistência ao imatinibe em pouco tempo de uso deste ITK. Várias foram as reações adversas apresentadas pelo uso destes ITKs. Estes resultados afirmam a importância do acesso a exames laboratoriais específicos para definição do ponto de mutação no BCR-ABL na LMC que justifiquem a resistência ao imatinibe e que poderiam ajudar na indicação de um ITK de segunda geração como primeira linha terapêutica.

Summary

The introduction of imatinib, a first generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), revolutionized the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) by competing with cellular ATP receptors and preventing transduction of the energy signals necessary for cell proliferation. Multifactor resistance to imatinib has resulted in patients needing to use second generation TKIs. Dasatinib, a dual Src/Abl inhibitor, is a strong inhibitor of the tyrosine kinase enzyme. Studies have demonstrated the superiority of imatinib over other conventional therapies, and have found that dasatinib can be more effective in patients showing resistance to imatinib. This study describes the use of TKIs in twelve CML patients undergoing treatment at a hospital specializing in oncology, in the city of Uberaba (Minas Gerais State, Brazil). The average age of the patients was 48 years, with the majority being males, and most individuals had an asymptomatic diagnosis. A third of the patients exhibited resistance to imatinib after a short period of its use. Various adverse reactions were induced by the TKIs. The results confirmed the importance of access to specific laboratory tests able to identify BCR-ABL point mutations in CML, characterizing the resistance to imatinib and helping to indicate a suitable second generation TKI as a first line therapy.

INTRODUÇÃO

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma neoplasia hematológica resultante da translocação entre os cromossomos 9 e 22 t(9:22)(q34;11) originando  o gene híbrido BCR-ABL, conhecido como cromossomo Philadélfia (Ph+), responsável por produzir uma proteína quimérica1,2 . A descontrolada atividade tirosina quinase desta proteína estimula múltiplas vias de sinalização induzindo a medula óssea a proliferar um número excessivo de células mielóides malignas2.

O surgimento dos inibidores de tirosina quinase (ITK), há mais de dez anos, revolucionou o tratamento da LMC3 por inibirem a atividade da tirosina quinase e levar a célula maligna a entrar em apoptose, reduzindo assim a proliferação tumoral4. Estes ITKs têm apresentado efeito superior aos agentes quimioterápicos convencionais como hidroxiuréia (Hydrea®) e as terapias medicamentosas com interferron-alfa (INF-α) ou bussulfan5,6.

O imatinibe (STI-571, Glivec®), inibidor seletivo da enzima tirosina quinase Abl é a primeira linha terapêutica para a LMC pois é capaz de induzir remissão hematológica e citogenética na LMC. A competição com o receptor celular de ATP do domínio tirosina quinase de Abl impede a habilidade deste cromossomo transferir grupos fosfato de ATP e resíduos de tirosina fosforilada, o que previne a transdução de sinais de energia necessários para a proliferação celular5,7,8.

Grande parte dos pacientes que começam o tratamento com o imatinibe atigem  resposta citogenética satisfatória e apresentam poucos efeitos adversos6,9 porém a resistência ao imatinibe pode ser desenvolvida por vários mecanismos moleculares, como a super expressão de BCR-ABL, que acontece em aproximadamente 10% dos casos onde ocorre amplificação gênica ou aquisição de cromossomos Ph+ adicionais, mutações no sítio de ligação BCR-ABL, entre outras. Os pontos de mutação no BCR-ABL constituem 50% e 90% dos casos para a resistência ao imatinibe pois impedem a ligação do imatinibe ao BCR-ABL ou induzem a uma transição da conformação inativa para a ativa, o que torna o fármaco incapaz de se ligar10,11,12 .

Pacientes que apresentam intolerância ou que não apresentam respostas ao imatinibe devem utilizar ITKs de segunda geração como o dasatinibe (BMS354825, Sprycel®) que foi aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil em 20086,13. O dasatinibe é um inibidor multialvo de quinases, isto é, inibidor da família de quinases Src que também exibe propriedades inibitórias ao Abl. Ele é um forte inibidor da enzima tirosina quinase e in vitro têm mostrando uma potência muito maior que o imatinibe. Estudos randomizados sugerem ainda que o resultado do dasatinibe é superior em pacientes com resistência ao imatinibe14,6,15.

Este estudo retrospectivo e quantitativo descreve o uso de ITKs em pacientes com diagnóstico de LMC em tratamento em um hospital da cidade de Uberaba/MG.

MÉTODO

O Trabalho foi desenvolvido após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa, protocolo CAAE 10706312.0.0000.5145 com anuência dos participantes que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.  O grupo de estudo foi composto de doze pacientes, com idade acima de 18 anos diagnosticados após 2008 com LMC que estavam sob tratamento em um Hospital de assistência na área oncológica, localizado na Cidade de Uberaba/MG, os mesmos foram entrevistados nos anos de 2012/2013 e responderam um questionário semi-estruturado buscando informações sobre os dados pessoais, antecedentes clínicos, dados do diagnóstico e do tratamento da LMC bem como os efeitos adversos da medicação. Foram incluídos os pacientes que fazem uso de qualquer tipo de ITK.

RESULTADOS

CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS PACIENTES

Entre os 12 pacientes analisados, foi observado uma média de idade de 48 anos(variando de 20 a 76 anos). O sexo masculino foi representado por oito pacientes e o sexo feminino por quatro pacientes. Destes pacientes 58,3% eram casados, 16,6% separados e 25% eram solteiros. Estes pacientes exerciam as seguintes profissões: psicólogo, taxista, bancário, manicure, cozinheira, lavrador, produtor, autônomo, pedreiro, professor e dois pacientes eram estudantes.Quanto a origem dos pacientes foi observada que cinco pacientes eram da cidade de Uberaba, quatro da cidade de Araxá, um de São Gotardo, um de Ibiá e um de Ponte Alta (tabela 1).

Em relação aos antecedentes clínicos, observamos que 41,6% dos pacientes eram hipertensos, 16,6% eram diabéticos, 16,6% possuíam antecedentes como tabagismo e não houve relato de etilismo no grupo por nós estudado (tabela 1).Quanto a forma de descoberta do diagnóstico da LMC nos 12 pacientes entrevistados 41,6% relataram que apresentaram sintomas característicos dentre eles canseira, mal estar, dor abdominal, queda de pressão, fraqueza, cãibras e emagrecimento, 58,3% relataram que a descoberta foi realizada ao acaso sendo que 41,6% ocorreu por meio de exames laboratoriais de rotina, dentre eles exames admissional e 16,6% ocorreu por sintomas secundários, arritmia cardíaca e a foliculite (tabela 1).

Tabela 1: Estudo das características dos doze pacientes com LMC atendidos no Hospital Dr. Hélio Angotti nos anos de 2012 e 2013.

Características gerais
Idade (anos)     48 (20-76)
Gênero Masculino Feminino n (%) n (%) 8 (66,6) 4 (33,3)
Estado civil Casados Separados Solteiros   7 (58,3) 2 (16,6) 3 (25,0)
Local de Origem (MG) Uberaba Araxá São Gotardo Ibiá Ponte Alta   5 (41,6) 4 (33,3) 1 (8,33) 1(8,33) 1(8,33)
Antecedentes Clínicos Hipertensos Diabéticos Tabagista Etilista Sim 5 (41,6) 2 (16,6) 2 (16,6) 0 (0,0) Não 7 (58,3) 10(83,3) 10 (83,3) 12 (0,0)
Descoberta do diagnóstico Sintomático Assintomático   5 (41,7) 7 (58,3)

MEDICAMENTOS USADOS DURANTE O TRATAMENTO

Em relação aos medicamentos iniciados no tratamento, sete pacientes iniciaram com o Hydrea apresentando uma variação de dosagem entre 100 a 500 mg por no máximo 2 meses. Posteriormente cinco destes pacientes migraram para a utilização de imatinibe na dosagem de 400 mg e estão sendo acompanhados utilizando o imatinibe em um tempo de até três anos. Dois destes pacientes apresentaram resistência ao imatinibe, sendo que um deles aconteceu em um período de 4 meses de uso, e este passou a utilizar o dasatinibe na dosagem de 140 mg, o outro paciente foi a óbito em 10/03/2013 após apresentar resistência ao imatinibe e evoluir rapidamente para a crise blástica (tabela 2).

Dos cinco pacientes que iniciaram o tratamento com imatinibe três continuam a utilizá-lo na mesma dose (400mg) e estão até hoje por um tempo que varia de 9 meses a 2 anos. Dois destes pacientes que iniciaram com imatinibe (400mg) apresentaram resistência e utilizam o dasatinibe (100mg) por 2 anos e 3 meses e 3 anos, respectivamente (tabela 2).

Tabela 2: Medicamentos utilizados pelos doze pacientes no início e durante o tratamento da LMC.

Medicamentos Inicial n (%) Medicamentos Atual n (%)
Hydrea Glivec 7 (58,33) 5 (41,66) Glivec Sprycel Nunhum (óbito) 8 (66,67) 3 (25,0) 1 (8,33)
Total 12 (100) Total 12 (100)

Todos os pacientes disseram obter o medicamento através do Hospital Dr. Hélio Angotti.

REAÇÕES ADVERSAS AOS ITKs

Imatinibe

As diversas reações citadas pelos nove pacientes que utilizam o imatinibe, que iniciaram com hidroxiuréia ou não, foram: rash11,1%, dor de cabeça em 22,2%, prurido 22,2%, dor nos músculos e ossos 22,2%, fadiga 22,2%, náusea, diarreia, vomito e dor abdominal 33,3%, dor nas articulações  44,4%, aumento de peso 55,5%, cãibras musculares 66,6%, inchaço das pálpebras ou ao redor do olho 77,7%,os pacientes apresentaram ainda outras reações como inchaço no corpo, cãibras nas mãos, asma, vistas turvas, queda de cabelo, enjoo, perda de peso e manchas roxas. (Tabela 3.)

Dasatinibe

As diversas reações citadas pelos três pacientes que utilizaram o imatinibe e que atualmente utilizam o dasatinibe, foram: náusea, diarreia, vomito, dor abdominal e indigestão 66,6%, cãibras musculares 33,3%, dor nos músculos e ossos 66,6%, dor nas articulações 33,3%, inchaço das pálpebras ou ao redor dos olhos 33,3%  e um paciente (33,3%) apresentou vermelhidão. (Tabela 3.)

Tabela 3: Reações adversas apresentadas nos 12 pacientes (9 pacientes com o imatinibe e 3 com o dasatinibe) com LMC atendidos no Hospital Dr.Hélio Angotti nos anos de 2012 e 2013 separados por medicação em uso.

Reações Imatinibe n (%) Dasatinibe n (%)
Rash Dor de cabeça Prurido Dor nos músculos e ossos Fadiga Náusea/Diarreia/Vomito/Dor abdominal/Indigestão Dor nas articulações Aumento de Peso Cãibras Musculares Inchaço das pálpebras ou ao redor dos olhos Vermelhidão Outras 1 (11,1) 2 (22,2) 2 (22,2) 2 (22,2) 2 (22,2) 3 (33,33) 4 (44,4) 5 (55,5) 6 (66,6) 7 (77,7) 0 8 (66,6) 0 0 0 2 (66,6) 0 2 (66,6) 0 0 1 (33,3) 1 (33,3) 1 (33,3) 0

DISCUSSÃO

A média de idade dos pacientes no momento da descoberta da LMC foi de 48 anos e a incidência foi maior em homens. Estes dados corroboram os dados literatura onde registra- se maior frequência da descoberta da LMC em adultos entre 40 a 60 anos de idade e uma incidência maior em homens quando comparadas a mulheres em taxa de 1,2 a 1,716,17 .O predomínio de pessoas casadas e separadas em relação aos solteiros se deve a meia idade em que há predomínio da doença. Não houve correlação entre a ocupação/profissão e a presença da LMC nestes pacientes. A cidade de Uberaba, local onde localiza- se o hospital, apresentou a maior amostragem neste estudo. Em segundo lugar está a cidade de Araxá que apresenta maior número de habitantes em relação as demais cidades da região.

Apesar dos nossos pacientes não apresentarem, em sua maioria, doenças crônicas prévias, observamos antecedentes clínicos como hipertensão e diabetes que são doenças crônicas favoráveis de ocorrer em idade superior a 40 anos18.

A descoberta da LMC nem sempre é sintomática ou apresenta um sintoma característico, e assim os pacientes acabam por descobrir o seu diagnóstico ao acaso conforme ocorreu com mais da metade dos pacientes. Sintomas como fadiga, dor de cabeça, fraqueza, irritabilidade, febre, perda de peso, podem estar associados ao diagnóstico da LMC16 o que foi relatado por menos da metade dos pacientes.

Mesmo o imatinibe estando disponível no Brasil desde 2001, o protocolo clínico adotado até 2008 pelo Sistema Único de Saúde no Brasil era a utilização deste medicamento como segunda linha terapêutica em pacientes com LMC após intolerância ao interferon. Após 2008, o imatinibe tornou-se a primeira linha terapêutica para pacientes com LMC19,8com função de inibir a ação do gene mutante20.

Observamos que mais da metade dos pacientes iniciaram o tratamento com hidroxiuréia, entretanto, este uso se deu de dez dias até no máximo 2 meses com o intuito de diminuir a quantidade de leucócitos presentes em sangue periférico na tentativa de estabilizar as células sanguíneas até comprovação da presença do cromossomo Ph+ ou da translocação BCR/ABL no paciente com LMC. Após este período estes pacientes migraram para a utilização do Glivec. Os demais pacientes estudados já iniciaram o tratamento com o uso do imatinibe.

A utilização do imatinibe tem proporcionado boa resposta em pacientes que estão em uso há pelo menos 3 anos. A sobrevida do paciente em era pré-imatinibe era de 5 a 6 anos posteriormente com o uso do imatinibe a sobrevida é estimada em 10 anos para 20-80% da população principalmente nos que se encontram em fase crônica da doença21,22,23.

Reações de intolerância do trato gastrointestinal como náusea, diarreia, vômitos e dor abdominal foram relatados pelos pacientes que utilizaram imatinibe conforme descrito na literatura além de mialgia e edema21,24. Mais da metade dos pacientes que usam imatinibe referiram aumento de peso. Pacientes que possuem LMC apresentam níveis aumentados de leptina, com ou sem tratamento com imatinibe, sugerindo um papel da leptina na patogênese da LMC25.

A intolerância e a resistência ao imatinibe acontece em 30-35% dos pacientese estes acabam por migrar para outro tratamento26. Em nosso estudo observamos 33,3% dos pacientes apresentaram resistência primária ou perderam a resposta ao tratamento apresentando resistência secundária ao imatinibe sendo que três pacientes migraram para a utilização de dasatinibe.

A resistência ao imatinibe leva o paciente ao uso dos ITKs de segunda geração que em geral, são bem toleráveis, apesar dos efeitos adversos que apresentam incluindo náusea, diarreia, vômitos, edema periférico, dor de cabeça6,8. Estes efeitos também foram relatados pelos pacientes estudados.

Estudos clínicos envolvendo pacientes com diagnóstico recente de LMC, mostram que o dasatinibe induziu resposta citogenética completa em 12 meses, em 98% dos pacientes, mostrando uma potência muito maior que o imatinibe sugerindo melhora na sobrevida do paciente14,27,28. A superioridade dos ITKs de segunda geração precisa ser confirmada após um período maior de uso desta medicação26,28.

A falta de efeitos adversos graves e a maior durabilidade da resposta do imatinibe no tratamento da LMC, fazem com que o imatinibe ainda continue sendo o tratamento de escolha inicial na LMC26.

CONCLUSÃO

Um terço dos pacientes apresentaram resistência ao imatinibe em pouco tempo de uso deste ITK. Estes resultados afirmam a importância do acesso a exames laboratoriais específicos para definição do ponto de mutação no BCR-ABL na LMC que justifiquem a resistência ao imatinibe e que poderiam ajudar na indicação de um ITK de segunda geração como primeira linha terapêutica.

SUMMARY

The introduction of imatinib, a first generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), revolutionized the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) by competing with cellular ATP receptors and preventing transduction of the energy signals necessary for cell proliferation. Multifactor resistance to imatinib has resulted in patients needing to use second generation TKIs. Dasatinib, a dual Src/Abl inhibitor, is a strong inhibitor of the tyrosine kinase enzyme. Studies have demonstrated the superiority of imatinib over other conventional therapies, and have found that dasatinib can be more effective in patients showing resistance to imatinib. This study describes the use of TKIs in twelve CML patients undergoing treatment at a hospital specializing in oncology, in the city of Uberaba (Minas Gerais State, Brazil). The average age of the patients was 48 years, with the majority being males, and most individuals had an asymptomatic diagnosis. A third of the patients exhibited resistance to imatinib after a short period of its use. Various adverse reactions were induced by the TKIs. The results confirmed the importance of access to specific laboratory tests able to identify BCR-ABL point mutations in CML, characterizing the resistance to imatinib and helping to indicate a suitable second generation TKI as a first line therapy.

Referências Bibliográficas

  1. Nowell P, Hungerford D. 1960. Chromosomes of normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25:85–109.
  2. Nowell PC. Progress with chronic myelogenous leukemia: a personal perspective over four decades. Annu Rev Med 2002; 53:1–13.
  3. Agrawal M, Garg RJ, Cortes J, Quintás-Cardama A. Tyrosine kinase inhibitors: The first decade. Curr Hematol Malig Rep 2010;5(2):70-80.
  4. Snead LJ, O'Hare T, Adrian LT et al. Acute dasatinib exposure commits Bcr­Abl­ dependent cells to apoptosis. Blood 2009;114:3459­63.
  5. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004.
  6. Conchon M, Freitas CMBM, Rego MAC, Braga Junior JWR. Dasatinib - clinical trials and management of adverse events in imatinib resistant/intolerant chronic myeloid leukemia. Rev Bras Hematol Hemoter 2011;33:131-9.
  7. Appel S, Balabanov S, Brummendore TH, Brossart P. Effects of imatinib on normal hematopoiesis and immune activation. Stem Cells 2005;23:1082-8.
  8. Lopes NR, Abreu MTCL, Inibidores de tirosino quinase na leucemia mielóide crônica. Rev Bras Hematol Hemoter 2009;31:449-53.
  9. Gurion R, Gvili AG, Vidal L, et al. Has the time for first-line treatment with second generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myelogenous leukemia already come? Systematic review and meta-analysis. Haematologica 2013;98:95–102.
  10. Branford S, Rudzki Z, Walsh S  et al. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003;102:276-83.
  11. Bittencourt R, Zalcberg I, Louro ID. Imatinib resistance: a review of alternative inhibitors in chronic myeloid leucemia. Rev Bras Hematol Hemoter 2011;33:470-5.
  12. Bhamidipati PK, Kantarjian H, Cortes J, Cornelison AM, Elias Jabbour E. Management of imatinib-resistant patients with chronic myeloid leukemia. The Adv Hematol 2013;4:103-17.
  13. Jaboour E, Lipton JH. A critical review of trials of first-line BCR-ABL inhibitor treatment in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:646-56.
  14. Aguilera DG,Tsimberidou AM. Dasatinib in chronic myeloid leukemia: a review. Ther Clin Risk Manag 2009;5:281-9.
  15. Jabbour EKantarjian HCortes J. Use of second- and third-generation tyrosine kinase inhibitors in the Treatment of chronic myeloid leukemia: An Evolving treatment paradigm. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15:323-34.
  16. Bergantini APF, Castro FA, Souza AM, Fett-Conte AC. Leucemia mieloide crônica e o sistema Fas- Fasl. Rev Bras Hematol Hemoter 2005; 27:120-5.
  17. Hoglund M, Sandin F, Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol 2015;94:241-7.
  18. Toscano CM. As campanhas nacionais para detecção das doenças crônicas não-transmissíveis: diabetes e hipertensão arterial. Ciênc saúde coletiva 2004; 9:885-95.
  19. Ministério da saúde. Secretaria de atenção à saúde. Portaria n.347, de 23 de junho de 2008. Alteração do anexo da portaria SAS432, de 03 de outubro de 2001. Protocolo e Diretrizes Terapêuticas- Leucemia Mielóide Crônica do Adulto [Internet]. Brasília; MS; 2008.
  20. Delamain MT, Conchon, M. Os inibidores de tirosino quinase de segunda geração. Rev Bras Hematol Hemoter 2008;30:37-40.
  21. Dobbin JA, Gadelha MIP. Mesilato de imatinibe para tratamento da leucemia mieloide crônica. Rev Bras Cancerol 2002;48:429- 38.
  22. Jabbour E, Cortés JE, Kantarjian H. Optimizing treatment with Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia: focus on dosing schedules.  Clin Lymphoma Myeloma 2008;8:75-81.
  23. Passerini CG, Antolini L, Mahon FX et al. Multicenter independent  assessment of outcomes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. J Natl Cancer Inst 2011; 103:553-61.
  24. Reis SRC, Quixadá ATS, Nunes ST et al. Adherence to treatment with imatinib in chronic myeloid leukemia: a study of the first decade of responses obtained at a Brazilian hospital. Rev Bras Hematol Hemoter 2013;35:174-9.
  25. Bansal PGhalaut VS, Sharma TK et al. Status of leptin in MBCR-ABL 210 positive chronic myeloid leukemia patients before and after imatinib therapy: a conflicting scenario. Clin Lab 2014;60:1845-52.
  26. Carella AM, Brandford S, Deininger M et al. What challenges remain in chronic myeloid leukemia research? Haematologica 2013; 98:1168-72.
  27. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A,et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. New Engl J Med 2010;362:2260-70.
  28. Abruzzese E, Breccia M, Latagliata R. Second-generation tyrosine kinase inhibitors in first-line treatment of chronic myeloid leukaemia (CML). BioDrugs 2014; 28:17-26.

Notas

Não há conflito de interesse.

Autor correspondente

Maria Theresa Cerávolo Laguna Abreu - maria.laguna@uniube.br

Pró-Reitoria de Pesquisa Pós Graduação e Extensão, Universidadede Uberaba Av. Nenê Sabino, 1801, Uberaba, Minas Gerais 38055-500, Brasil. Tel: +55 (34) 3319 8958.

Marielle Souza Rezende

Fernanda Caetano Valente

Juliana Aparecida Martins Silva

Marcel Mendes