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Stenotrophomonas maltophilia: Aspectos Clínicos, Epidemiológicos e Tratamentos

Stenotrophomonas maltophilia: Clinical Aspects, Epidemiology, and Treatment

  • Recebido: 12 de Abril de 2018
  • Aprovado: 20 de Maio de 2018
  • Publicado: 26 de Fevereiro de 2019
  • Atualidades Médicas - Volume 2 - Edição nº 4 - Ano 2018 - Julho, Agosto
  • Páginas: 145-151
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Resumo

Stenotrophomonas maltophilia é uma bactéria aeróbica gram-negativo amplamente encontrado na natureza e cada vez mais encontrado em ambiente hospitalar. A presença da bactéria em ambiente nosocomial está relacionada à sua capacidade de aderir à substâncias plásticas como cânulas intravenosas, o que apresenta grande importância para sua colonização em hospitais e maior facilidade de infecção. O S. maltophilia é geralmente denominada como oportunista e de baixa virulência, sendo considerada por autores como relevante em contexto de infecção ao paciente imunocomprometido ou quando existe coinfecção com outras bactérias, assumindo efeito sinérgico. O tratamento das infecções pela bactéria S. maltophilia torna-se difícil pelo fato de o organismo ser multidroga resistente sendo capaz de adquirir resistência às drogas por meio de transferência gênica horizontal e mutações. O objetivo desta revisão é de identificar as melhores estratégias terapêuticas, abordadas pela literatura, no contexto da bactéria S. maltophilia.

Summary

Stenotrophomonas maltophilia is a gram-negative aerobic bacterium widely found in nature and increasingly found in hospital settings. The presence of the bacterium in a nosocomial environment is related to its ability to adhere to plastic substances such as intravenous cannulae, which is of great importance for its colonization in hospitals and greater ease of infection. S. maltophilia is generally considered to be opportunistic and of low virulence, and is considered relevant in the context of infection in the immunocompromised patient or when there is co-infection with other bacteria, assuming a synergistic effect. The treatment of S. maltophilia bacterial infection is difficult because the organism is multidrug resistant and is capable of acquiring drug resistance through horizontal gene transfer and mutations. The objective of this review is to identify the best therapeutic strategies, addressed by the literature, in the context of the S. maltophilia bacterium.

Unitermos/Uniterms

  • Stenotrophomonas maltophilia
  • bactéria multidroga resistente (MDR)
  • estratégias terapêuticas
  • Stenotrophomonas maltophilia
  • multidrug resistant bacteria (MDR)
  • therapeutic strategies

INTRODUÇÃO

S. maltophilia são bacilos aeróbicos gram-negativos1 capazes de crescer na ausência de oxigênio por meio do uso de nitrato como receptor final de elétrons19. Morfologicamente, apresentam células levemente curvadas, flagelos polares, podendo se organizar de forma isolada ou em pares8. Apesar de existirem outras três espécies do gênero Stenotrophomonas, o S. maltophilia é o único patogênico aos seres humanos21.

O S. maltophilia é amplamente encontrado na natureza, mas é cada vez mais encontrado em ambiente hospitalar1, 2, 4, 8, 11, 19, 27. A presença da bactéria em ambiente nosocomial está relacionada à sua capacidade de aderir à substâncias plásticas como cânulas intravenosas, o que apresenta grande importância para sua colonização em hospitais e maior facilidade de infecção8. A isso se soma sua capacidade de sobreviver e se multiplicar em equipamentos e substâncias intravenosas, como no caso da nutrição parenteral total e nos fluidos de diálise. Além da bactéria S. maltophilia estar presente no ambiente nosocomial, a Organização Mundial da Saúde recentemente classificou-a como uma das principais bactérias multidroga resistente (MDR) em ambiente hospitalar8.

Devido às suas características, a bactéria S. maltophilia é geralmente denominada como oportunista e de baixa virulência, sendo considerada por autores como relevante somente em contexto de infecção ao paciente imunocomprometido4 ou quando existe coinfecção com outras bactérias, assumindo efeito sinérgico8. Dentre o grupo de risco encontram-se desde pacientes submetidos à procedimentos neurocirúrgicos, pacientes que utilizaram  antibióticos de amplo espectro por tempo prolongado1, 2, 3, 4, 8, até pacientes com necessidade de ventilação mecânica1, 8, 18, traqueostomia8, pacientes com neutropenia2, 4, 8, dentre outros.

No contexto de coinfecção com outras bactérias, novos textos científicos tem defendido que enzimas da bactéria em questão contribuem para potencializar a septicemia por P. aeruginosa8. Além disso, a bactéria pode colonizar determinados materiais hospitalares 3, sendo capaz de formar biofilmes em superfícies como Teflon, poliéster e vidro1, 3.

São muitos os sítios que o S. maltophilia pode acometer, sendo o aparelho respiratório o sítio mais comum de isolamento da bactéria. Entretanto, a bacteremia é a manifestação mais comum e sua frequência veem aumentando8. Sendo assim, é importante que o diagnóstico e detecção do agente seja feito o quanto antes1. O tratamento das infecções pela bactéria S. maltophilia torna-se difícil pelo fato de o organismo ser multidroga resistente22, 23, 24, 28, 30, 31, sendo capaz de adquirir resistência às drogas por meio de transferência gênica horizontal e mutações24.

OBJETIVOS

O objetivo do presente estudo é de identificar as melhores estratégias terapêuticas, abordadas pela literatura, no contexto da bactéria S. maltophilia. Desta forma, é necessário o estudo de suas características biológicas, aspectos clínicos para seu crescimento, principais manifestações clínicas, além dos métodos diagnósticos disponíveis na atualidade e estratégias terapêuticas.

METODOLOGIA

As plataformas utilizadas foram PubMed e Journal of Medical Microbiology. As palavras-chave utilizadas foram stenotrophomonas AND maltophilia. Foram encontrados 2345 referências no PubMed e 26 no Journal of Medical Microbiology. Destes, 45 foram selecionados de acordo com a rlevância para o presente estudo, todos os resumos foram lidos e, ao final, 31 artigos foram selecionados.

1. CARACTERÍSTICAS MICROBIOLÓGICAS

S. maltophilia é um bacilo aeróbico, não fermentativo, gram-negativo1 encontrado no meio ambiente. Sua incidência em pacientes hospitalizados, causando infecções oportunistas, vem crescendo15, 19, 21, 28, 31.

S. maltophilia tem seu nome derivado do grego e do inglês antigo e significa uma unidade estreita que digere poucos substratos e gosta de malte.  (Stenotrophomonas-Stenos, Grego: estreito; trophos, Grego: aquele que come; monas, Grego: uma unidade; e malt, ingles antigo: malte; philos, Grego: amigo)8. Apesar de existirem outras três espécies do genero Stenotrophomonas, o S. maltophilia é o unico patogêncio aos seres humanos21 e nem sempre foi pertencente a esse gênero. Inicialmente a bactéria foi nomeada como Bacterium bookeri 4, 8, posteriormente como Pseudomonas malthophilia, então como Xanthomonas maltophilia e finalmente como Stenotrophomonas maltophilia16, 20.

A cepa da bactéria em questão foi isolada pela primeira vez em 1943 e denominada Bacterium bookeri4. Em 1958 foi isolada da orofaringe de um paciente com carcinoma oral e foi sugerido o nome Pseudomonas maltophilia8, oficialmente adotado em 19614. Posteriormente, o uso de técnicas de hibridização de DNA-rRNA revelou que as cadeias do material genético do rRNA era mais parecida com as do gênero Xanthomonas e mesmo sem aprovação universal do meio científico, a nomenclatura passou a ser Xanthomonas malthophilia. Somente em 1993 foi criado o novo gênero bacteriano Stenotrophomonas, sendo na época o S. maltophilia o único membro1, 8, 19.

Com relação a morfologia bacteriana, sabe-se que as células do S. maltophilia são levemente curvadas e se apresentam de forma isolada ou em pares8. A mobilidade bacteriana é garantida devido à presença de flagelos polares2, 8, 19 cuja composição química se assemelha bastante aos flagelos das bactérias Serratia marcescens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella sonnei e Pseudomonas aeruginosa19. Com dito anteriormente a bactéria é aeróbica, entretanto é capaz de crescer na ausência de oxigênio por meio do uso de nitrato como receptor final de elétrons19.

O S. maltophilia é amplamente encontrado na natureza, bastante espalhado pelo globo terrestre, e também pode ser cada vez mais encontrado em ambiente hospitalar1, 2, 4, 8, 11, 19, 27. Com relação aos ambientes e regiões geográficas em que é encontrado, sabe-se que ele tem preferência por locais úmidos2, 4, 8, 27 e ocupa nichos ecológicos em ecossistemas tanto aquáticos quanto terrestres (presente em raízes; plantações como de trigo, banana, milho, etc.)8, 2. Apesar de sua temperatura ótima para crescimento ser 35o, pode ser encontrados em locais frios como a Antártica8.

A presença da bactéria em ambiente nosocomial está relacionada à sua capacidade de aderir à substâncias plásticas como cânulas intravenosas, o que apresenta grande importância para sua colonização em hospitais e maior facilidade de infecção8. A isso se soma sua capacidade de sobreviver e se multiplicar em equipamentos e substâncias intravenosos, como no caso da nutrição parenteral total e nos fluidos de diálise8.

Além da bactéria S. maltophilia estar presente no ambiente nosocomial, a Organização Mundial da Saúde recentemente classificou-a como uma das principais bactérias multidroga resistente (MDR) em ambiente hospitalar. Esta é geralmente denominada como oportunista e de baixa virulência, sendo considerada por autores como relevante somente no contexto de infecção ao paciente imunocomprometido4 ou quando existe coinfecção com outras bactérias, assumindo efeito sinérgico8.

No contexto de coinfecção com outras bactérias, recentes textos científicos têm defendido que enzimas extracelulares da bactéria em questão (como Dnase, Rnase, fibrinolisina, lipases, hialuronidases, protases e elastases) são importantes na patogênese de infecções associadas ao S. maltophilia. Constataram que estas enzimas inibem a produção de elastases e proteases, potencializando a septicemia por P. aeruginosa8. As bactérias mais frequentemente encontradas em associação com o S. maltphilia são: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, S. aureus resistentes à metacilina, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, espécies de Enterococcus, espécies de Bacteroides, espécies de Corynebacterium, e Candida albicans.

Com relação aos mecanismos moleculares que contribuem para a resistência contra antibióticos, os principais incluem a produção de β-lactamase L1 e L2 4, 27, a expressão de genes Qnr, a presença de integrinas de classe 1 4 e de bombas de efluxo com SmeABC, SmeDEF, SmeJKL e SmeYZ19, 27.

2. ASPECTOS CLÍNICOS PARA O SEU CRESCIMENTO

A bactéria S. maltophilia está cada vez mais sendo reconhecida como causadora de infecções em pacientes hospitalizados3, 28. Apesar de não ser muito virulenta, apresenta ameaça por ser, na maioria das vezes, multirresistente à antibióticos3. Esta seção pretende abordar os principais fatores de risco para a infecção por este agente, além das principais doenças causadas por ele.

- Fatores de Risco

Uma comparação minuciosa entre os estudos que avaliaram os fatores de risco relacionados ao crescimento da bactéria S. maltophilia torna-se uma tarefa difícil. Isso ocorre, principalmente, devido a dois fatores: primeiramente, as divergências de literaturas na determinação dos critérios que caracterizam infecção e, em segundo pelo  fato dos pacientes muitas vezes apresentarem coinfecções, dificultando a determinação do agente causal8.

Existem fatores de risco fortemente associados à infecção pelo S. maltophilia. Estes podem estar relacionados à características do indivíduo ou do ambiente. Com relação aos fatores de risco individuais, tem-se: pacientes imunocomprometidos1, 3, 8, 28, prematuridade 28, pacientes submetidos à procedimentos neurocirúrgicos, principalmente shunts e drenos 28, dermatite atópica7, utilização de fármacos imunossupressores e/ou tratamento com corticosteroides2, 3, 4, utilização de antibióticos de amplo espectro por tempo prolongado1, 2, 3, 4, 8, necessidade de ventilação mecânica1,8,18, traqueostomia8, pacientes com neutropenia 2, 4, 8, especialmente os em tratamento quimioterápico4, portadores de fibrose cística3, 4, 13, 29 ou doença pulmonar obstrutiva crônica1.

A correlação entre fibrose cística e infecção pelo S. maltophilia foi determinada por diversos estudos, dentre eles o estudo feito por Cabaret et al. que procederam a avaliação de pacientes com fibrose cística e objetivaram documentar a frequência de culturas de A. fumigatus e S. maltophilia concomitantemente, coletadas em amostras de vias aéreas de indivíduos hospitalizados . Além disso, buscou-se determinar os fatores de risco associados à infecção. Concluiu-se que dos 257 pacientes envolvidos (372 amostras respiratórias) 32% tinham doença respiratória crônica e 71% eram imunocomprometidos. S. maltophilia foi isolado em 7.8% dos pacientes3. Em outros estudos, foi possível determinar alterações microbiológicas na bactéria em questão bem como mudança no padrão de ácidos graxos e proteínas, em resposta à adaptação ao ambiente desfavorável que é o pulmão com Fibrose Cística13.

Quanto aos fatores de risco relacionados à maior taxa de infecção pela bactéria S. maltophilia relacionados ao ambiente, destacam-se o tempo de hospitalização prolongada 1 e internação em Unidade de Terapia Intensiva (UTI)4, 6, 14. Além disso, a bactéria pode colonizar determinados materiais hospitalares. Estudos como o de Cabaret et al. 3 indicam que o S. maltophilia é capaz de formar biofilmes em superfícies como Teflon, poliéster e vidro. Portanto, algumas condições que estão relacionadas ao uso de materiais potencialmente contaminado também são caracterizadas como fatores de risco1, 3. Dentre elas tem-se: pacientes submetidos à hemodiálise2, 3 intubação orotraqueal3, utilização de cateter venoso central 1, 2, 3, 4, 8, 17, nutrição parenteral, pneumonia associada à ventilação mecânica e cultura de P. aeruginosa em amostras do trato respiratório3.

3. PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES NA INFECÇÃO PELO S. MALTOPHILIA

S. maltophilia é responsável por muitas infecções, sendo mais frequente o acometimento do trato respiratório, corrente sanguínea - causando bacteremia. Pode também acometer sítios diversos causando desde infecção cutânea, de partes moles à infecção do trato urinário4.

O aparelho respiratório é o sitio mais comum de isolamento da bactéria. Entretanto, na maioria dos casos, os indivíduos encontram-se colonizados e não infectados pelo agente. Dos casos relatados por Denton & Kevin (1998), a maioria ocorreu no mesmo período8. A bacteremia é a manifestação mais comum e sua frequência veem aumentando. Apesar de se saber que uma porta de entrada é necessária, muitas vezes é difícil confirmar a origem: pulmonar, do trato urinário ou decorrente do cateter venoso central. Entretanto, é evidente que a associação de bacteremia e colonização de cateter venoso central vem aumentando 8.

Já existem alguns relatos de endocardite causada pelo S. maltophilia. A maioria destes foi relacionado à complicações cirúrgicas da colocação de válvula cardíaca e se iniciaram precocemente no período pós-operatório. Além deste tipo de acometimento cardíaco, o S. maltophilia também é capaz de causar pericardite e prolapso de valva mitral17.

O sistema nervoso central pode ser acometido8, 28. A meningite causada pelo S. maltophilia é rara e se associa à procedimentos neurocirúrgicos prévios. No estudo feito por Yesmisen et al. (2008), dos 15 pacientes estudados somente 3 eram infecções comunitárias adquiridas e o restante apresentava como denominador comum submissão à neurocirurgia prévia28.

Outras doenças que podem estar associadas à infecção pelo S. maltophila são: infecção oftalmológica, infecção do trato urinário, infecção de pele e tecido mole, infecção óssea e articular e infecção gastrointestinal8.

Além dos fatores de risco citados, é importante destacar fatores que associados à infecção pelo S. maltophilia aumentam a mortalidade. São eles: neutropenia grave, antibioticoterapia inapropriada, sepse ou falência orgânica1, trombocitopenia, bacteremia e choque séptico ou hipotensão1, 4, e pneumonia4.

4. DIAGNÓSTICO

As infecções causadas pela S. maltophilia são associadas a maior morbimortalidade, devido ao fato da bactéria ser, muitas vezes, resistente a diversas classes de antibióticos. Por conta disso, é importante que o diagnóstico e detecção do agente seja feito o quanto antes. 1. A identificação do S. maltophilia pode ser feita por meio de métodos laboratoriais8, 13, 19 ou moleculares1, 25. O método de escolha para o diagnóstico varia a depender da situação 19.

Em geral, a hemocultura é preferida devido ao longo período de incubação bacteriano, mesmo não sendo o método mais acurado19. Ainda é considerada padrão-ouro para o diagnóstico1. O S. maltophilia pode ser isolado em diferentes meios de culturas como agar-sangue, agar MacConkey e CLED (cisteína, lactose, eletrólito deficiente)8. Em agar-sangue as colônias se organizam de forma rugosa, com coloração amarelada escura e apresentam odor de amônia. Algumas características chave para a identificação são oxidase negativa e intensa oxidação de maltose10. A bactéria cresce de um dia para o outro sob temperatura entre 20 e 37 graus célsius em ar e também em CO2 5% 8.

Quando se objetiva detecção bacteriana rápida e acurada o PCR (do inglês polimerase chain reaction - reação de polimerase em cadeia) é a melhor indicação18. A detecção do S. maltophilia torna-se mais rápida associando os métodos de citometria de fluxo e hibridização in situ florescente. Tanto as técnicas tradicionais de PCR  quanto aquelas em tempo real (real time PCR) são sensíveis. Apesar de ser um exame mais oneroso, é prudente sua realização em casos específicos como pacientes com câncer e neutropenia febril. A utilização deste método reduz a mortalidade relacionada a infecção em casos como esse. Além disso, a técnica é valida como ferramenta diagnóstica complementar e permite identificação precoce do germe e de genes de resistência a antimicrobianos1.

Em muitos casos os métodos tradicionais são limitados e a identificação do agente microbiano torna-se difícil. Uma alterativa nessas situações é o MALDI-TOF (matrix- assisted laser desorption ionization- time of flight)25. É baseado na análise de proteínas bacterianas, principalmente ribossomiais, por irradiação ionizante a laser na célula bacteriana13, 25. É uma ferramenta potencialmente útil para a detecção do S. maltophilia de forma mais rápida, acurada e de menor custo quando comparada as técnicas tradicionais25.

5. TRATAMENTO

O tratamento das infecções pela bactéria S. maltophilia torna-se difícil pelo fato do organismo ser multidroga resistente22, 23, 24, 28, 30, 31, sendo capaz de adquirir resistência à drogas por meio de transferência gênica horizontal e mutações24. Sabe-se da resistência inata contra carbapenêmicos1, 19 e recentemente foi detectada crescente resistência contra o tratamento envolvendo a associação de trimoxazol com tetraciclina ou clavulanato, recomendados para tratamento empírico de infecções por este agente33. As taxas de resistência contra a associação trimetropim/sulfametoxazol (TMP/SMX), preconizada, também encontram-se em crescente ascensão. Em estudo realizado por Rhee et al. (2013) na Coréia, foi detectada a taxa de 30,5% em hospitais locais23.

Os mecanismos de resistência antimicrobiana identificados incluem baixa permeabilidade de membrana - assim como demais bactérias gram negativas; presença de bombas de efluxo multidroga-resistentes (MDR); presença do gene Smqnr que confere resistência contra quinolonas24; e enzimas modificadoras de antibióticos - destacando as betalactamases L1 e L2 2, 4, 15, 24. Além das propriedades microbiológicas, a formação de biofilme confere resistência fenotípica, uma vez que esta complexa estrutura - constituída de polissacarídeos e proteínas do DNA em que bactérias se aderem - frequentemente está presente em materiais hospitalares e é dificilmente eliminada25.

Apesar das altas taxas de resistência com crescimento progressivo, as estratégias de tratamento disponíveis atualmente destacam a associação de trimetropim e sulfametoxazol como tratamento empírico de primeira linha contra a bactéria S. maltophilia1, 4, 8, 12, 19, 24, 28. Em segunda opção destaca-se o uso de fluroquinolonas4 ou a associação de tetraciclina com clavulanato1,2. Outras opções disponíveis são: levofloxacina, que confere também ação anti-Pseudomonas; associação de piperaciclina e tazobactam; cefalosporinas como ceftazimidime; aminoglicosídeos como amicacina; tetraciclinas como miociclina e doxiciclina; cloranfenicol; combinação de sulbactam com cefoperazona; sulfadiazinas1,5. Além dessas drogas, a substância epigallocatechin-3-gallate (EGCG) encontrada no chá verde também mostrou atividade contra S. maltophilia19, 26.

Com  relação a perspectivas futuras para o tratamento de infecção por S. maltophilia, estudos tem apontado para os benefícios das terapias alvo contra bombas de efluxo (BEPIs), inibidores da β-lactamase, além do uso de anticorpos monoclonais direcionados contra S.maltophilia, e anticorpos direcionados à superfície de polissacarídeos que medeiam a formação de biofilmes1. Estudos ainda projetam o desenvolvimento de drogas que atenuem a patogenicidade microbiana, tendo efeito anti-biofilme, facilitando a abordagem terapêutica 9.

CONCLUSÃO

No presente estudo concluiu-se a necessidade da identificação de infecções causadas pela bactéria S. maltophilia e tratamento imediato. Apesar das altas taxas de resistência a estratégias de tratamento em destaque é a associação de trimetropim e sulfametoxazol. Entretanto, cabem ainda mais estudos direcionadas à novos tratamentos como terapias alvo contra bombas de efluxo (BEPIs), inibidores da β-lactamase, além do uso de anticorpos monoclonais direcionados contra S.maltophilia, e anticorpos direcionados à superfície de polissacarídeos que medeia a formação de biofilmes.

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Notas

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