REVISÃO DA LITERATURA

LITERATURE REVIEW


Neurofibromatose tipo 1: revisão sistemática da literatura – 1ª parte

Neurofibromatosis 1: a systematic review – part 1

  • Recebido: 01 de Maio de 2018
  • Aprovado: 18 de Maio de 2018
  • Publicado: 26 de Fevereiro de 2019
  • Atualidades Médicas - Volume 2 - Edição nº 4 - Ano 2018 - Julho, Agosto
  • Páginas: 171-181
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Resumo

O objetivo do presente trabalho foi revisar de forma sistemática o conhecimento sobre a neurofibromatose tipo 1 (NF1), hoje disponível na literatura mundial. Trata-se da doença genética neurológica mais comum da medicina, podendo ser classificada como uma facomatose (grupo de doenças genéticas manifestada em tecidos derivados da crista neural) ou como uma Rasopatia (grupo de doenças com base fisiopatológica molecular na via da Ras-MAPK). A NF1 tem sua evolução natural bem conhecida a ponto de permitir o diagnóstico apenas através de critérios clínicos, na grande maioria dos casos. É uma entidade de natureza oncogênica, sendo as manchas café-com-leite e os neurofibromas cutâneos manifestações semióticas classicamente descritas. A NF1 pode no entanto também comprometer o aparelho esquelético, sistema nervoso central e periférico profundo, sistema cardiovascular e o desempenho cognitivo. A forma mais grave de expressão da doença é o tumor de bainha neural periférico maligno (neurofibrossarcoma), de comportamento agressivo e resistente tanto à quimio- quanto à radioterapia. A única forma eficaz de tratamento conhecida até o momento é a exérese cirúrgica dos neurofibromas cutâneos e dos neurofibromas plexiformes. Estudos clínicos randomizados com fármacos têm produzido resultados limitados.

Summary

Our goal was to sistematically review the available data on neurofibromatosis 1 (NF1) in current world literature. NF1 is the commonest neurologic disorder in medicine. It can be classified either as a phacomatosis (a class of genetic conditions associated to neural crest derived tissues) or as a Rasopathy (a class of conditions based on Ras-MAPK pathway molecular abnormalities). NF1 well known natural history allows diagnosis based solely on clinical grounds, in the majority of cases. Café-au-lait spots and cutaneous neurofibromas are some classically reported semiotic manifestations. Notwithstanding, NF1 can also compromise the skeletal system, central nervous system, deep peripheral nervous system, cardiovascular system and cognitive performance. Its most severe manifestation is the malignant periperhal neural sheath tumor, resistant to chemotherapy as well as radiotherapy. The sole known form of effective therapy is cutaneous neurofibromas and plexiform neurofibromas surgical exeresis. Randomized clinical trials with drugs have been yielding limited results.

Unitermos/Uniterms

  • neurofibromatose tipo 1
  • revisão sistemática
  • neurofibromatosis 1
  • systematic review

INTRODUÇÃO*

* A denominação das abreviaturas encontram-se no final do artigo.

A NF1 foi descrita pela primeira vez no século 13, através do retrato de um modelo austríaco exibindo nódulos em face, pescoço e tronco que muito lembram as lesões de pele típicas da doença, tal como a conhecemos atualmente (Ferner 2013). No entanto, somente em 1882 von Recklinghausen descreveu formalmente achados de autópsia em nervos periféricos compatíveis com doença tumoral, denominando as lesões nodulares que encontrou de 'neurofibromas' (Anderson 2015; Boyd 2009; Parsons 2008). Outros marcos foram a caracterização do aspecto hereditário da NF1 por Crowe em 1956 e a enumeração dos critérios diagnósticos pelos NIH em 1987 (Anderson 2015). Finalmente o gen da neurofibromina foi sequenciado em 1990 (Anderson 2015). Muito embora avanços notáveis na descrição da etiopatogenia molecular e no diagnóstico molecular tenham sido alcançados nas últimas décadas, poucos avanços na área terapêutica medicamentosa e radioterapêutica foram proporcionados aos pacientes até o momento. Neste trabalho de revisão sistemática buscamos organizar o conhecimento corrente da NF1, de acordo com um protocolo de busca  detalhado na próxima seção.

METODOLOGIA DE PESQUISA BIBLIOGRÁFICA SISTEMÁTICA

A base de dados buscada foi a Medline, através da seguinte configuração: (1) trabalhos de revisão (publicados nos últimos 10 anos), (2) ensaios clínicos randomizados, (3) diretrizes governamentais (publicadas nos últimos 10 anos), (4) diretrizes de sociedades médicas (publicadas nos últimos 10 anos), (5) meta-análises (publicadas nos últimos 10 anos), (6) estudos com seres humanos e (7) 'neurofibromatosis 1' como palavra no título. Foram identificadas 58 fontes, sendo selecionadas 38 para fins desta revisão. Um livro-texto com a palavra-chave no título (Geller 2004) foi utilizado como literatura de apoio.

BIOLOGIA DA NEUROFIBROMINA

A neurofibromina é uma proteína multidomínio codificada pelo gen da NF1, um gen supressor tumoral localizado em 17q11.2. Esta proteína pertence à família GAP de supressores tumorais. São demais características deste gen: (1) 350 kbp de comprimento, sequência esta que inclui 280 kbp de DNA codificador e (2) dá origem a pelo menos três transcritos de mRNA diferentes (a forma mais comum de mRNA codifica uma neurofibromina de 2818 aminoácidos). A expressão de NF1 é modulada por proteínas e RNA não-codificante degradadores, tanto em nível transcricional como traducional [Abramowicz 2014; Brems 2009; Ferner 2013; Jett 2010; Praxedes 2004(a); Savar 2008; van der Vaart 2016].

A neurofibromina é uma proteína ubíqua, estando presente em todas as células nucleadas do organismo. Expressa-se de forma plena em todas as células durante o desenvolvimento embrionário, restringindo-se todavia a oligodendrócitos, células de Schwann não-produtoras de mielina (bem como demais células da glia), melanócitos e leucócitos, durante a vida adulta. Sua estrutura encontra-se diagramada na Fig. 1 [Abramowicz 2014; Anderson 2015; Ferner 2013; Jouhilahti 2011; Laycock-van-Spyk 2011; Praxedes 2004(a); Rad 2016; Shofty 2015].

Figura. 1: Modelo esquemático da neurofibromina. São papéis de cada domínio, respectivamente: (1) GRD, inativação de Ras-GTP, (2) domínio Sec14, inibição da LIMK (modificação do citoesqueleto e membrana celular, permitindo a ligação da neurofibromina e assim o funcionamento da Ras-GAP), (3) CTD, substrato da PKA (inibição da NF1) e (4) FAK e CRMP-2, interação com CTD (regulação de adesão celular e desenvolvimento do citoesqueleto no desenvolvimento celular) (adaptado de Rad 2016).

A neurofibromina é envolvida na diferenciação, controle da sobrevida, proliferação e mitogênese celulares nos seguintes tecidos (tanto durante a fase de desenvolvimento embrionário como após o nascimento): crista neural (tecido nervoso e tegumento), tecido esquelético e sistema cardiovascular. Seu papel fundamental é modular negativamente a atividade das vias de sinalização do Ras-MAPK (uma cascata de sinalização de quinases ativada por fatores extracelulares mitogênicos) (Fig. 2) [Abramowicz 2014; Boyd 2009; Ferner 2013; Jouhilahti 2011; Praxedes 2004(a)]. Descreveremos seu mecanismo de ação fisiológico por sistema molecular:

  • família Ras

O domínio GRD da neurofibromina liga-se às GAP, ativando-as. Isto por sua vez aumenta a capacidade de GTPases (sob a forma de pequenas proteínas G) em hidrolisar a GTP (Ras-GTP) de volta a GDP (Ras-GDP, inativa). Em contrapartida, GEF estimula a liberação de GDP da Ras permitindo sua ligação à GTP, ativando Ras portanto. Esta via está envolvida na desdiferenciação das células de Schwann (Rad 2016; Savar 2008).

  • via de sinalização RHO/ROCK

Destina-se à modulação da interface do citoesqueleto com a membrana celular para controle da migração e desenvolvimento neuronais, através da regulação negativa sobre a via de sinalização RHO/ROCK (Rad 2016).

Figura. 2 Fluxograma detalhando a via da Ras-MAPK, uma cascata ativadora de replicação e diferenciação celular deflagrada por fatores de crescimento celulares. O GRD Ras-específico da molécula de neurofibromina interage com a proteína Ras do complexo Ras-GTP, resultando em sua alteração conformacional. Este fenômeno estimula sua atividade GTPase intrínseca, o que resulta na reconversão hidrolítica de Ras-GTP em Ras-GDP, inativando portanto Ras. O efeito final deste fenômeno é o de diminuição da sinalizaçao mitogênica celular (Brems 2009; Laycock-van-Spyk 2011; Lin 2013; Lodish 2010; Rad 2016; Shofty 2015).

mTOR é uma serina-treonina quinase que age como um regulador central de proliferação, controle de tamanho, crescimento e sobrevida celulares, através dos seguintes fenômenos: (1) modulação da gênese ribossomal para tradução genômica de transportadores de glicose e aminoácidos, (2) formação do citoesqueleto e (3) síntese de moléculas relacionadas à sobrevida celular. Como mostrado na Fig. 2, a ativação de mTOR depende da ativação de Ras-GDP e da via de sinalização PI3K/AKT (Franz 2012; Lodish 2010).

DEFINIÇÃO DE NEUROFIBROMATOSE TIPO 1

1. Neurofibromatose tipo 1 como uma facomatose

Facomatoses são distúrbios genéticos originados do neuroectoderma (crista neural embrionária), compromentendo portanto os tecidos humanos dela derivados, isto é, pele e sistema nervoso principalmente. Há 25 facomatoses descritas, representando a NF1 90% dos casos desta classe nosológica. Muito embora a neurofibromina exista como uma proteína funcionalmente ubíqua durante o desenvolvimento embrionário, ela continuará ativa no sistema nervoso após o nascimento de forma predominante em relação aos demais segmentos corporais. Tal aspecto torna a neurofibromina especialmente relevante para aquele tecido, no caso de haver disfunção. Trata-se da doença genética mais comum do sistema nervoso (Dunning-Davies 2015; Geller 2004; Laycock-van-Spyk  2011; Parsons 2008)

2. Neurofibromatose tipo 1 como uma Rasopatia

As assim chamadas Rasopatias representam um grupo de patologias que envolve mutações e deleções associadas aos gens que codificam proteinoquinases ativadas na via de transdução de sinal do Ras-MAPK. A consequente hiperatividade da Ras diminuirá o controle da homeostasia da célula comprometida no que concerne sua sobrevida e replicatividade, perante o estímulo de fatores mitogênicos. Sua expressão clínica corresponde a distúrbios hiperproliferativos e de diferenciação celular envolvendo os tecidos por ela servidos, tais como o tegumento, sistema nervoso, sistema cardiovascular e aparelho locomotor. Assumindo que a neurofibromina age reconvertendo Ras-GTP em Ras-GDP na via da Ras-MAPK, podemos classificar a NFI dentro deste grupo (Abramowicz 2014; Brems 2009; Jouhilahti 2011; Rad 2016; Shofty 2015).

EPIDEMIOLOGIA DA NEUROFIBROMATOSE TIPO 1

1. Prevalência

São dados sobre prevalência de NF1 informados na literatura: (1) 1:2500 a 1:3500 (Anderson 2015), (2) 1:3500 (Gerber 2009), (3) 1:4000 (Pasmant 2012), (4) 1:4000 a 1:5000 (prevalência mínima) (Ferner 2013), (5) 1:2996 (entre indivíduos <6 anos) (Lammert 2005), (6) 1:5000 (Geller 2004), (7) 1:2190 a 1:7.800 (Friedman 1999) e (8) 0,94:1000 (alistados) e 1,19:1000 (alistadas) (Garty 1994). Estudos de prevalência baseados em centros de saúde provavelmente subestimam as taxas reais da doença porque indivíduos portadores NF1 de caráter leve não buscam em geral atenção médica. Já a prevalência mais baixa encontrada entre jovens, descrita por Friedman, pode ter sido enviesada pelo fato de: (1) haver morte mais precoce entre estes pacientes e (2) adultos não serem tão frequentemente avaliados quanto crianças e adolescentes (Friedman 1999).

2. Incidência

São dados sobre incidência de NF1 informados na: (1) 1:2190 a 1:7.800 (Friedman 1999), (2) 1:2600 a 1:3000 nascidos vivos (Lammert 2005), (3) 1:3000 nascimentos (Parsons 2008), (4) 1:2500 nascimentos (Geller 2004), (5) 27:100.000 nascidos vivos e (6) 1:2500 nascimentos (Poyhonen 2000). Outros valores referentes a taxas anuais de novos casos são (Geller 2004): (1) 1,5 milhão no mundo e (2) 80.000 no Brasil. Poyhonen et al. observaram um efeito de ordem de nascença sobre a incidência, isto é, haveria maior incidência entre irmãos mais novos (Poyhonen 2000).

3. Aspectos étnicos, de nacionalidade ou gênero sexual

São informações constantes na literatura verificada (Anderson 2015; Bjlrnstad 1996; Friedman 1999; Garty 1994; Orraca 2014; Poyhonen 2000; Williams 2009): (1) sem relação étnica, racial ou de gênero sexual, (2) gliomas de vias ópticas parecem ser menos comuns em negros comparativamente a brancos, (3) média de idade de diagnóstico clínico de NF1 em homens inferior à de mulheres, (4) prevalência de NF1 entre africanos setentrionais, 1,81:1000, entre asiáticos, 0,95:1000 e entre europeus e norte-americanos, 0,64:1000 (diferenças explicáveis pelo maior número de filhos entre africanos setentrionais e asiáticos ou por efeito de fundador), (5) prevalência 1:1141 entre cubanos, (6) prevalência entre homens e mulheres 0,94:1000 e 1,19:1000, respectivamente e (7) incidência de 1:4000 entre noruegueses.

4. Expectativa de vida e mortalidade

São dados classificados referenciais (Anderson 2015; Brems 2009; Jett 2010; Uusitalo 2015; Yohay 2009) :

  • redução da expectativa de vida: (1) 8 a 15 anos, (2) 10 a 15 anos, (3) ~15 anos e (4) 15 anos
  • principais causas de mortalidade: (1) malignidades (antes dos 30 anos), (2) malignidades (em termos proporcionais), (3) MPNST e vasculopatias, (4) neoplasias e (5) câncer pulmonar, câncer de colon, câncer ovariano, câncer de mama, rabdomiossarcoma e GIST
  • idade de óbito: 52,3 anos (homens) e 51,9 anos (mulheres)
  • taxa de mortalidade padronizada (taxa de mortalidade observada / taxa de mortalidade esperada) (<50 anos) : 4,3 (homens) e 10,4 (mulheres)

ETIOPATOGENIA DA NEUROFIBROMATOSE TIPO 1

1. Origem gênica

A NF1 é um distúrbio autossômico dominante de padrão hereditário mendeliano clássico, associado a mutações, microdeleções, rearranjos gênicos, translocações e deleções no gen da NF1. Apresenta penetrância completa, porém expressão pleiotrópica, mesmo em indivíduos pertencentes à mesma família. O distúrbio é causado por mutações heterozigóticas, tanto em células de linhagem germinativa (gametocitária) quanto embrionária (células somáticas). Já a mutação homozigótica é incompatível com a formação embrionária e inexiste na clínica (Boyd 2009; Brems 2009; Jouhilahti 2011; OMIM 613113: Pasmant 2012; Savar 2008; Shofty 2015; van der Vaart 2016; Williams 2009).

2. Etiopatogenia molecular

A perda da função de neurofibromina está associada à formação excessiva de Ras-GTP e portanto a taxas anormalmente elevadas de sinalização das vias de ativação de crescimento e multiplicação celular (Lodish 2010). O grau de severidade da doença irá depender de dois fatores diferentes, porém interdependentes:

  • natureza da mutação

Encontram-se identificadas 1485 diferentes mutações em geral relacionadas ao gen da NF1, identificadas até o momento (a maior parte peculiares a uma família em particular). Sabemos que ~80% delas resultam em uma neurofibromina truncada (perda de função) e ~20% em uma proteína completa, porém contendo aminoácidos substituídos (diminuição ou perda da função) (Abramowicz 2014; Boyd 2009; Jett 2010; Shofty 2015; van der Vaart 2016).

  • padrão de inativação do alelo normal em um determinado tecido

Há duas situações genômicas possíveis em determinado tecido: (1) contendo o haplótipo com um alelo funcional do gen da NF1 (redução quantitativa e funcional da neurofibromina) e (2) com ambos os alelos inativos (interrupção da síntese ou sua redução/perda-de-função da proteína). A evolução para o bialelismo pode depender de fenômenos de double-hit gênicos, discutidos adiante (Jouhilahti 2011; van  der Vaart 2016).

Ao mesmo tempo em que a heterozigosidade do gen da neurofibromina é suficiente para causar a NF1 clínica, as células podem desempenhar fisiologicamente em certo grau, apenas com um alelo funcionante deste gen (Savar 2008).

3. Mecanismos de mutagenicidade

Os mecanismos de mutagenicidade do gen da NF1 com maior relevância clínica estão detalhados abaixo.

3.1. mutações e microdeleções/rearranjos intragênicos

Mutações e microdeleções/rearranjos intragênicos são mecanismos que correspondem a cerca de 90% dos casos, a maioria levando à formação de uma neurofibromina truncada. Não há 'hotspots' de mutações do gen da NF1, porém estas ocorrem mais comumente nos exons 3, 5 e 27, que codificam elementos estruturais (Abramowicz 2014; Dunning-Davies 2015). São mecanismos de mutações e microdeleções/inserções intragênicas descritos na NF1: (1) SNPs (complicados com mutações missense e nonsense), (2) mutações frameshift (pequenas deleções e pequenas inserções), (3) mutações na extremidade intrônica 3' ou 5' resultando em 'salto' transcritivo sobre todo um exon, (4) mutações intrônicas causando inserção em um exon críptico e (5) mutações exônicas levando a deleção de um fragmento do exon e à criação de um novo sítio de recombinação. Mutações e microdeleções ocorrem no cromossomo paterno em >80% dos casos familiares, enquanto que microdeleções são mais comuns no cromossomo materno [Abramowicz 2014; Brems 2009; Jett 2010;  Praxedes 2004(a); Savar 2008; van der Vaart 2016].

3.2. grandes deleções

Juntamente com as translocações cromossômicas, correspondem aos 10% a 20% dos casos restantes. São geralmente de origem oogênica, podendo envolver parte do gen da NF1, o gen inteiro ou até mesmo gens vizinhos (1,2 a 1,5 Mb de extensão), bem como resultar de uma deleção cromossômica parcial. Mutações exônicas causando deleção integral de um éxon único são um mecanismo subjacente descrito [Abramowicz 2014; Brems 2009; Jett 2010; Praxedes 2004(a); Savar 2008; van der Vaart 2016].

4. A hipótese de Knudson

Na hipótese do duplo-impacto de Knudson postula-se que seriam necessários dois fenômenos genômicos independentes e subsequentes para a manifestação clínica de uma doença genética: (1) um primeiro 'impacto' corresponderia à ocorrência da mutação em um alelo do gen considerado, durante a gametogênese ou embriogênese (alelo germinativo; NF1-/+) e (2) um segundo 'impacto' sobre o alelo somático, tanto de natureza estrutural nucleotídica quanto genômica funcional (recombinação mitótica, microdeleção cromossômica, perda cromossômica com reduplicação, mutações intragênicas, hipermetilação do gen promotor). A combinação dos dois eventos resultaria finalmente em perda da heterozigosidade (NF1-/-) (Abramowicz 2014; Brems 2009; Hino 2017; Laycock-van-Spyk  2011; Savar 2008; Shofty 2015). Achados sugestivos de ocorrência de inativação bialélica por duplo-impacto na NF1 e perda funcional da neurofibromina são (Boyd 2009; Brems 2009; Jouhilahti 2011; Karmakar 2016; Lodish 2010; Savar 2008): (1) o 'segundo impacto' foi identificado em melanócitos de células café-com-leite e células de Schwann de neurofibromas, (2) o segundo impacto ocorre em 50 a 70% dos neurofibromas plexiformes (fase embrionária ou fetal) e em 20% dos neurofibromas cutâneos (adolescência), (3) a inativação bialélica ocorre em MPNST (muito embora alterações cromossômicas mais complexas também ocorram), (4) alterações de heterozigosidade do gen da NF1 ocorrem em células estromais e células de Schwann em neurofibromas localizados e (5) sabe-se que a maior parte dos gens supressores tumorais é inativada através do mecanismo de duplo-impacto. Em contrapartida, alguns tipos de mutação somática (segundo impacto) podem desacelerar o crescimento das células mutadas (Laycock-van-Spyk  2011).

5. Mosaicismo

Mosaicismo é o resultado de mutações em células embrionárias pós-zigóticas (em mosaico), ocasionando um quadro no qual tais células existirão apenas em alguns segmentos do organismo. O timing da mutação durante o desenvolvimento embrionário irá ditar a extensão da NF1 em mosaico (Boyd 2009; Dunning-Davies 2015): (1) NF1 segmentar (unilateral, simétrico ou de dimídio corporal), (2) mosaicismo generalizado (mutações não identificáveis em leucócitos sanguíneos) e (3) mosaicismo gonadal.

Quadro clínico

O aspecto genético-clínico mais notável da NF1 é sua expressão acentuadamente variável. Muito embora saibamos haver componentes genéticos e epigenéticos que influenciam a expressão do gen da neurofibromina e portanto a expressão clínica da NF1, paradoxalmente não parece existir nenhuma influência de mesma natureza a partir do alelo mutante ou do alelo normal do gen da NF1 propriamente ditos. Este pleiotropismo se mantém mesmo entre indivíduos da mesma família (Abramowicz 2014; Pasmant 2012).

Manifestações neurológicas periféricas

1.1. Neurofibromas localizados

O neurofibroma localizado é a lesão neural periférica típica na NF. Surge na infância ou adolescência, estando presente em 94% dos adultos >30 anos. Tende a envolver nervos mais calibrosos e profundos do que neurofibromas localizados em pacientes não-portadores de NF1 e  na maior parte dos casos apresentam-se como lesões múltiplas. Medem de 1 mm a vários centímetros, têm consistência flácida ou firme e são da cor da pele ou arroxeados. Em alguns casos há dor e prurido (sintoma associado à atividade mastocitária). Não estão associados a transformações malignas, porém o surgimento precoce pode ter valor prognóstico negativo. À RMN apresentam-se de duas formas (1) em ponderação T1, a intensidade de sinal de neurofibromas é maior do que a de musculatura esquelética e (2) em ponderação T2, sinal em alvo (a periferia da lesão tem intensidade de sinal elevada) (o realce após a administração de contraste paramagnético é variável em ambas as ponderações) (Geller 2004; Hirbe 2014; Laycock-van-Spyk 2011; Patel 2012; Williams 2009).

Os neurofibromas localizados podem ser subclassificados de acordo com sua localização:

1.1.1. neurofibromas cutâneos

Neurofibromas cutâneos têm duas origens: (1) terminações nervosas únicas da derme e (2) segmentos mais mediais de nervo periférico (neste caso disseminam-se para dentro da derme e surgem como uma massa difusa) (França 2004; Geller 2004; Laycock-van-Spyk 2011). Os neurofibromas cutâneos surgem durante a infância tardia, aumentando em quantidade e tamanho ao longo da adolescência (muito embora em ritmo imprevisível) atingindo >95% dos indivíduos com NF1 em vida adulta. Surgem em qualquer ponto da superfície dérmica, sendo porém mais comuns em face, tronco e membros proximais. São lesões papulares, de consistência macia e limites bem definidos. Algumas apresentam descoloração em sua superfície. Em quadros mais avançados os neurofibromas cutâneos apresentam-se sob morfologia séssil, pedunculada cônica ou lobulada e com diâmetro muito variável. Podem causar sensação de pinicação (proporcionais ao número e tamanho dos neurofibromas cutâneos), bem como déficit neurológico em uma minoria de casos. Desfiguramento e queixas quanto ao uso de roupas são suas principais complicações (Fig 1). Cerca de 5% tornam-se sarcomas (França 2004; Geller M; Goldberg 2004; Korf 2013; Laycock-van-Spyk 2011;  Parsons 2008).

Figura. 3: Neurofibromas cutâneos em estágio avançado, presentes em uma paciente de 56 anos. Apesar das grandes dimensões, tais tumorações em geral não apresentam sintomatologia importante, sendo o componente estético sua complicação mais frequente.

São modalidades terapêuticas para neurofibromas cutâneos (Boyd 2009; Dunning-Davies 2015; Geller 2004; Jett 2010; Korf 2013; Williams 2009):

  • prurido: tratamento sintomático com anti-histamínicos.
  • excisão cirúrgica - são indicações: (1) hemorragia e dor locais, (2) desfiguramento cosmético intolerável ao paciente, (3) sinais de transformação maligna, (4) ulceração, (5) incômodo com o vestuário e (6) localização em topografias nobres (laringe). Cicatriz hipertrófica, déficit neurológico e recorrência são complicações associadas.
  • laser: útil em neurofibromas cutâneos pequenos.

1.1.2. neurofibromas radiculares

Este tipo de neurofibroma localizado surge em raízes neurais espinhais, na maior parte dos casos em forames intervertebrais. Sua prevalência entre pacientes com diagnóstico de NF1 é de 40%. A presença do osso vertebral no seu entorno faz com que os neurofibromas radiculares assumam um formato típico em halter. Podem tanto envolver uma radícula neural única como  múltiplas raízes. A intensidade de seus sintomas é diretamente proporcional à taxa de crescimento das lesões e consistem em: (1) dor neuropática, (2) diminuição de sensibilidade e impotência funcional no dermátomo correspondente e (3) disfunções autonômicas excretórias. Neurofibromas radiculares se complicam com compressão do tecido radicular são circunjacente (Anderson 2015; Ferner 2013; França 2004; Geller 2004; Goldberg 2004; Laycock-van-Spyk 2011; Savar 2008).

São características radiológicas de RMN de neurofibromas localizados: (1) intensidade de sinal inespecífica com intensificação variável ao uso de contraste paramagnético, (2) sinal em alvo (componente central fibrótico de intensidade de sinal baixa + material mixomatoso periférico com intensidade de sinal elevada) e (3) sinal em alvo reverso (o padrão do sinal em alvo é invertido com uso de gadolínio) (Ferner 2013; Patel 2012).

1.2. Neurofibromas difusos

Neurofibromas difusos apresentam: (1) um caráter infiltrativo com um padrão de ramificação reticulado, (2) crescimento em placa com elevação da pele e (3) espessamento da derme. Comprometem derme, tecido celular subcutâneo e fáscia muscular em topografias de face, tronco e membros proximais. Surgem na adolescência e em adultos jovens (provavelmente por estímulo hormonal sexual), aumentando em número e tamanho com a idade. Intensificação de sinal com uso de gadolínio é uma característica à RMN (Parsons 2008; Patel 2012).

1.2.1. Neurofibromas subcutâneos

Neurofibromas subcutâneos são a forma de apresentação típica dos neurofibromas difusos. Diferenciam-se dos neurofibromas cutâneos por apresentarem uma consistência mais dura. Muito embora oligossintomáticos na maior parte dos casos, podem cursar com manifestações neuropáticas periféricas típicas tais como neuralgia e parestesia. A transformação maligna é rara. O tratamento é a excisão cirúrgica (Azulay 2004; Dunning-Davies 2015; Ferner 2013).

1.2.2. neurofibromas plexiformes

Neurofibromas plexiformes prevalecem em 30 a 50% dos pacientes com NF1 (Geller 2004; Hirbe 2014). São lesões benignas de natureza congênita, geralmente únicas em um mesmo indivíduo e que comprometem quaisquer troncos nervosos ou nervos periféricos anatomicamente definidos. Podem originar-se desde suas raízes neurais até terminações nervosas. São muito característicos de NF1, sendo considerados por alguns autores como patognomônicos do distúrbio. Macroscopicamente mostram-se como cordões tortuosos de neurofibromas de um segmento neural longo e que se estendem ao longo de seu trajeto e de seus ramos. Microscopicamente parecem envolver desde apenas um fascículo de um mesmo nervo periférico até múltiplos fascículos de seus ramos. São compostos por células de Schwann presentes em um microambiente de células perineurais não-neoplásicas e de mastócitos, que rompem o perineuro e se expandem para além do epineuro. São altamente vascularizados, não obstante tendo taxa de crescimento lenta. Diferem dos neurofibromas localizados e dos neurofibromas subcutâneos por envolverem múltiplos nervos e por serem vascularizados. Podem infiltrar tecidos vizinhos através de ramificações digitiformes, sob vários padrões morfológicos e em taxas variáveis (Anderson 2015; Dunning-Davies 2015; Ferner 2013; França 2004; Franz 2012; Geller 2004; Gerber 2009; Goldberg 2004: Karmakar 2016; Laycock-van-Spyk 2011; Parsons 2008; Patel 2012; Rocha 2004; Savar 2008; Stueder 2014; Williams 2009).

Muito embora representem uma lesão congênita, os neurofibromas plexiformes em geral manifestam-se clinicamente durante a infância, a adolescência e a gravidez. Estas lesões têm uma taxa de evolução lenta, porém experimentam uma aceleração episódica durante estas fases. Sua evolução pode ser descrita de acordo com a faixa etária (Anderson 2015; Franz 2012; Geller 2004; Gerber 2009; Goldberg 2004; Jett 2010; Laycock-van-Spyk 2011; Parsons 2008; Savar 2008; Williams 2009):

  • primeiro ano de vida: primeiras manifestações da lesão. Neurofibromas plexiformes de cabeça e pescoço são mais comuns
  • infância: taxa de crescimento acelerada com maior risco de transformação para MPNST
  • adolescência: taxa de crescimento acelerada pelas alterações próprias da puberdade, porém com raro surgimento de novos neurofibromas plexiformes
  • adultos: lesões preexistentes não apresentam crescimento
  • gravidez: além de as pacientes poderem experimentar crescimento da massa tumoral pelo estímulo hormonal próprio da fase, neurofibromas plexiformes pélvicos ou genitais podem complicar o parto normal

O quadro clínico dos neurofibromas plexiformes pode ser descrito de acordo com a topografia corporal. Baseados nisto, podemos classificar os neurofibromas plexiformes da seguinte forma (Ferner 2013; Geller 2004; Gerber 2009; Goldberg 2004; Jett 2010; Karmakar 2016; Laycock-van-Spyk 2011; Rocha 2004; Williams 2009):

  • neurofibromas plexiformes superficiais

Muito embora originados na derme, os neurofibromas plexiformes superficiais têm expressão subcutânea, sendo sua presença documentável através do exame físico tão-somente (consistência de 'saco de vermes' à palpação). O envolvimento da pele sobrejacente ao neurofibroma plexiforme superficial está associado a espessamento, descoloração, hipetricose, hipopigmentação ou hiperpigmentação deste tecido, bem como vascularização local aumentada (Fig. 2).

Figura. 4: Neurofibroma plexiforme superficial em pescoço. A MCCL e a hipertricose sobrejacentes denunciam sua localização.

  • neurofibromas plexiformes de cabeça e pescoço

Neurofibromas plexiformes da cabeça e pescoço surgem de nervos craneanos (trigêmeo mais comumemente) ou de nervos cervicais superiores. São possíveis manifestações: (1) faciais, com comprometimento da fonação, respiração e visão, (2) intraorbitários, com exoftalmia e (3) palpebrais, com proptose. Um exemplo está ilustrado na Fig. 3.

Figura. 5: Neurofibroma plexiforme comprometendo um nervo periférico de pescoço. Neste caso em particular, o aspecto em colar de contas dos segmentos mais comprometidos do nervo periférico é conspícuo. A expectativa é de tais segmentos se coalesçam formando uma massa única.

  • neurofibromas plexiformes de coluna vertebral, tronco e membros

Correspondem à maior parte dos casos de neurofibromas plexiformes. Sua sintomatologia corresponde a uma neuropatia simétrica leve predominantemente sensitiva e de caráter não progressivo, pondendo haver todavia déficit motor. Neurofibromas plexiformes lombossacrais comprometem as funções sexuais e excretórias. Já os neurofibromas plexiformes de tronco e membros podem estar relacionados a crescimento do tecido mole circunjacente.

Figura 6: RMN de coluna lombossacral em paciente de 21 anos com diagnóstico prévio de NF1.

  • neurofibromas plexiformes profundos

Neurofibromas plexiformes profundos apresentam-se como massas abdominais (tracto gastrointestinal e aparelho urogenital) e torácicas. Não são abordáveis semioticamente, dependendo sua demonstração de exames radiológicos. Estas lesões podem permanecer assintomáticas por um período indeterminado.

A principal complicação dos neurofibromas plexiformes é a MPNST (5 a 10% dos casos). Tratam-se das maiores taxas de malignização dentre os neurofibromas localizados ou difusos, prevalecendo o risco por toda a vida. A  malignização é mais provável de ocorrer em lesões profundas de que em lesões superficiais. Há piora da dor, aceleração do crescimento tumoral e surgimento de déficit motor. Deleções genômicas de 1,4 Mb (i.e., que removem de todo o gen da NF1 mais gens vizinhos) são um fenômeno associado à transformação de neurofibromas plexiformes em MPNST. Tanto neurofibromas plexiformes superficiais quanto profundos são invasivos localmente, causando dor local e deformação/crescimento ósseo por erosão/estímulo tissular contíguo (Anderson 2015; Dunning-Davies 2015; Geller 2004; Gerber 2009; Hirbe 2014; Laycock-van-Spyk 2011; Savar 2008; Williams 2009).

RMN é o exame de eleição no diagnóstico de neurofibromas plexiformes, que deverá mostrar: (1) massa multinodular confluente com supressão de gordura T2-ponderada e (2) sinal do alvo (o exame preferencialmente deverá se complementado com análise volumétrica tridimensional). Acompanhamento radiológico regular estará indicado para detecção precoce de transformação em MPNST (Franz 2012; Jett 2010; Patel 2012; Williams 2009).

A procedimento terapêutico de eleição para neurofibromas plexiformes é a ressecção cirúrgica. São indicações (Geller 2004; Laycock-van-Spyk 2011): (1) surgimento de sintomatologia clínica tumoral e (2) crianças em idade pré-escolar (devido à taxa de crescimento acelerada prevalente nesta idade). São dados descritos na literatura associando cirurgia e neurofibromas plexiformes (Ferner 2013; Franz 2012; Goldberg 2004; Parsons 2008; Stueder 2014; Williams 2009): (1) 44% a 50% de taxa de recidiva local e (2) neurofibromas plexiformes completamente ressecados geralmente não recidivam. São limitações à modalidade (Ferner 2013; Parsons 2008; Williams 2009): (1) hemorragia per-operatória devida à vascularidade tumoral elevada, (2) caráter misto entre o neurofibroma e o tecido são bem como comportamento infiltrativo da massa e (3) comprometimento de múltiplos nervos. São procedimentos que podem auxilar na realização do exérese e minimização de sequelas (Franz 2012; Goldberg 2004): (1) monitoramento eletroneurofisiológico per-operatório e (2) angiografia e embolização arterial.

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Notas

Abreveaturas

ADHD: atttention deficit and hyperactivity disorder; CRMP-2: collapsin response mediator protein-2; CTD: C-terminal domain; DNA: deoxyribonucleic acid; (18F-FDG)-PET: fluorodeoxyglucose-positron emission tomography; FISH: fluorescence in situ hybridization; GAP: Ras-GTPase-activating proteins; GDP: guanosine diphosphate; GEF: guanine nucleotide exchange factor; GIST: gastrointestinal stromal tumors; GRD: GAP related domain; GTP: guanosine triphosphate; kbp: kilobase pair; LIMK: LIM domain kinase; MAPK: mitogen activated protein kinase; MCCL: manchas café-com-leite; MIBG: metaiodobenzylguanidine; miRNA: microRNA; MLPA: multiplex ligation dependent probe amplification; MPNST: malignant peripheral neural sheath tumor; mRNA: messenger RNA; mTOR: mammalian target of rapamycin; NF1: neurofibromatose tipo 1; OMIM: online mendelian inheritance in man; P: phosphate; PCR: polymerase chain reaction; PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase; Ras: rat sarcoma viral oncogene homologue; Ras-GAP: Ras GTPase activating protein; Ras-GDP: Ras GDPase activating protein; ROCK: Rho-associated protein kinase; SNC: sistema nervoso central; SNP: single nucleotide polymorphism; TGF-beta1: transforming growth factor beta1; UBO: unidentified brain object.

Autor correspondente

Mendel Suchmacher - suchmacher@terra.com.br