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Efeito neuroprotetor dos estrogênios: combate ao estresse oxidativo

Neuroprotective effect of estrogens: Combating oxidative stress

  • Recebido: 01 de Fevereiro de 2017
  • Aprovado: 12 de Julho de 2017
  • Publicado: 12 de Julho de 2018
  • Atualidades Médicas - Volume 1 - Edição nº 4 - Ano 2017 - Novembro, Dezembro
  • Páginas: 119-129
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Resumo

Durante o período reprodutivo, fêmeas produzem elevados níveis de estrogênios. Os três principais são estrona (E1), 17-β-estradiol (E2) e o estriol (E3). O 17-β-estradiol é o estrogênio predominante durante os anos reprodutivos tanto em termos de níveis séricos absolutos como em termos de atividade estrogênica. Inúmeros relatos na literatura postulam que os estrogênios apresentam um importante papel cardioprotetor, e que essa ação protetora pode ocorrer tanto por expressão de genes como também pela ativação de proteínas de cascata de sinalização que culmina no efeito protetor dos estrogênios. Entretanto, o papel dos estrogênios no tecido cerebral combatendo o estresse oxidativo ainda não é totalmente compreendido. No tronco encefálico, neurônio localizado especificamente na região do bulbo tem um importante papel no controle neuronal do sistema cardiovascular, pois atuam tanto no controle da atividade simpática como também na recepção dos sinais químicos e mecânicos provenientes de barorreceptores e quimiorreceptores. Em adição a essa rede neuronal do controle simpático e da decodificação de sinais aferentes, o tronco encefálico esta sob a influência das ações das espécies reativas de oxigênio-EROS, moléculas essas que tem alta capacidade de induzir a oxidação de lipídios de membrana, proteínas ou mesmo ao DNA, podendo levar a um quadro definido por estresse oxidativo. Hoje em dia, o estresse oxidativo é considerado um dos principais causadores de doenças neurológicas, tais como Parkinson, Alzheimer, Esclerose lateral amiotrófica entre outras. Dessa forma, o objetivo dessa revisão foi discutir os possíveis efeitos neuroprotetor dos estrogênios.

Summary

During the reproductive age females significantly produce estrogens. The three major naturally estrogens in women are estrona (E1), 17-ß-estradiol (E2) e o estriol (E3). Estradiol is the predominant estrogen during reproductive years both in terms of absolute serum levels as well as in terms of estrogenic activity. Numerous reports in the literature postulates that estrogens play an important cardioprotective role, and that this protective action may occur either by expression of genes but also by activating signaling cascade of proteins that culminates in cardiovascular protection. However, in the brainstem the role of estrogen is still not fully understood. In the brainstem, specifically neuron located in the bulb region plays an important role in the neuronal control of the cardiovascular system because they act both on the control of sympathetic activity as well as the reception of chemical and mechanical signals. In addition to this neuronal network of sympathetic control and decoding of afferent signals, the brain stem is under the influence of the actions of reactive oxygen species-EROS, these molecules having high ability to induce the oxidation of membrane lipids, proteins or even leading to nuclear DNA to a frame defined by oxidative stress which appears as a major cause of neurological diseases such as Parkinson’s, Alzheimer, Amyotrophic lateral sclerosis among others. Thus the aim of this review was discuss the possible neuroprotective effect of estrogens.

Unitermos/Uniterms

  • Estresse oxidativo
  • Estradiol
  • Fêmeas
  • Neuroproteção
  • Estrogen
  • Oxidative stress
  • Neuroprotection

Introdução

Durante o período reprodutivo as fêmeas produzem hormônios importante para o desenvolvimento das características secundárias sexuais e reprodutivas. Entre os hormônios femininos, atualmente, um número crescente de artigos vem destacando a importância dos estrogênios em inúmeras ações protetoras. A terminologia estrogênio, é dada para um grupo de hormônios esteroidais, importantes no controle do cicloreprodutivo. Os três principais estrogênios são estrona (E1), 17-β-estradiol (E2) e o estriol (E3), que diferenciam-se entre si de acordo com o número de grupamento hidroxila ou cetona1. O 17-β-estradiol é o estrogênio predominante durante os anos reprodutivos, tanto em termos de níveis séricos absolutos como em termos de atividade estrogênica, 60-80% do estrogênio circulante nas mulheres pré-menopausa é produzido pelos ovários, durante a gravidez pode ser secretado pela placenta. Alguns estrogênios podem ser produzidos em pequenas quantidades por alguns tecidos periféricos como, por exemplo fígado, glândula adrenal, glândulas mamárias e mesmo o tecido adiposo3.Na peri e menopausa, ocorre uma grande redução na produção de estrogênios e consequente inabilidade responsiva à gonadotropina, ao hormônio folículo-estimulante(FSH) e ao hormônio luteinizante (LH)3. Com isso a produção extra-glandular dos estrogênios se torna, predominante, sendo que o principal estrogênio plasmático verificado nesse período é a estrona, entretanto esse hormônio é menos potente que o17-β-estradiol4.

Estudos recentes vêm mostrando o importante papel dos estrogênios no combate ao aparecimento e/ou à progressão de doenças cardíacas. Esses estudos têm demonstrado que os estrogênios podem atuar em órgãos associado ao controle cardiovascular (central e periférico) através dos seus receptores específicos localizados nos diferentes tipos celulares. Até cerca de 10 anos atrás, todos os efeitos dos estrogênios eram atribuídos às ligações ao seu receptor nuclear, que, em seguida, translocaria para o núcleo, onde funciona como um fator de transcrição e iniciando a transcrição de genes específicos da enzima óxido nítrico sintase (NOS), que pode atuarcomo cardioprotetor5. Recentemente, relatos mostraram que os estrogênios sinalizam deforma bem mais complexas, podendo ativar receptores de membrana plasmática, onde a ligação dos estrogênios a esses receptores (especialmente o receptor de estrógeno - beta)pode ativar a via de sinalização da fosfoinositol-3-quinase (PI3K) que aumenta a proteção cardiovascular6. Além desses receptores de membrana, observações ainda mais recentes mostraram que os estrogênios, especificamente o estradiol, pode se ligar a um receptor órfão acoplado à proteína G conhecido como GPR30, podendo esse receptor também ativar cascata de sinalização da PI3K. Portanto, os estrogênios podem promover seus efeitos protetores tanto através da alteração da expressão gênica, como pela ativação aguda de vias de sinalização protetoras, tais como PI3K que por sua vez podem estimular ou inibir enzimas específicas em diferentes compartimentos celular esgerando seu feito protetor7, 8.

Apesar dos relatos do papel protetor dos estrogênios em tecidos cardíacos, estudos a respeito da função dos mesmos em algumas regiões específicas do cérebro ainda são escassos, como é o caso das regiões do tronco encefálico onde o papel dos estrogênios ainda é pouco discutido. Grupos de neurônios localizados no tronco encefálico, especificamente, em regiões do bulbo (Núcleo do Trato Solitário-NTS e região rostro-ventro-lateral do bulbo-RVLM) constituem um sítio importante para o controle do sistema cardiovascular, pois, têm sido apontado como principais áreas no controle da atividade simpática e estão diretamente envolvidas na recepção dos sinais aferentes provenientes dos barorreceptores arteriais e quimiorreceptores centrais eperiféricos9, 10, 11, 12. Dados sugerem que o controle da atividade simpática na região do tronco encefálico pode sofrer influência da produção de espécies reativas de oxigênio-ERO(S), Chan et al. (2009) demonstraram que o aumento de ERO(S) induzido por disfunção mitocondrial em conjunto com a diminuição da ação das enzimas antioxidantes tais como: Superóxido dismutase e Catalase induz hiperativação do sistema simpático13. Recentemente, Chan et al (2014), Kaludercic et al (2014) e Rubattuet al (2015), apresentaram dados onde sugerem uma forte relação entre a formação de ERO(S) mitocondrial e a hiperativação do sistema nervoso levando a um aumento do tônus vasomotor simpático e à hipertensão14, 15, 16.Nosso laboratório tem como foco entender como e quando o estresse oxidativoinicia após insultos nutricionais (tais como desnutrição proteica ou obesidade), na busca de ferramentas terapêuticas para frear ou inibir a progressão do estresse oxidativo em tecidos chaves no controle cardiovascular. Dados recentes do nosso grupo de pesquisa em conjunto com dados de outro laboratório de nosso centro, mostraram que um insulto nutricional induz a um elevado estresse oxidativo com redução de inúmeras defesas antioxidantes tanto no coração como também no tronco encefálico de ratos machos adultos e que esse insulto nutricional também está associado à hipertensão na vida adulta17, 18, 19, 20. Associado-se esses dados com alguns outros, é tentador especular que os estrogênios podem atuar como uma possível ferramenta terapêutica para combater o estresse oxidativo induzido pelo insulto nutricional. Dessa forma, o objetivo desta revisão foi discutir o efeito neuro protetor dos estrogênios e como poderia atuar combatendo o estresse oxidativo.

Materiais e métodos

Para realização desta revisão, as buscas por artigos científicos foram realizadas nas bases de dados Pubmed e Science Direct. Utilizaram-se os seguintes descritores: “Oxidative stress; Estradiol; Female; Brainstem, NTS; RVLM”. Como critérios de inclusão dos artigos encontrados, utilizamos artigos publicados entre 2010 e 2015, que se encontravam disponíveis para download gratuitamente, ou que poderia ser baixado via o site do Periódicos CAPES e que tratavam simultaneamente de pelo menos dois dos descritores acima. Além destes critérios de inclusão dos artigos selecionados foram também utilizados artigos clássicos sobre os temas chaves da revisão.

Estresse oxidativo

Espécies reativas de oxigênio- ERO(S), tais como ânion superóxido ou radical hidroxila podem causar a oxidação de lipídios de membrana, proteínas ou o DNA. Em condições fisiológicas, os efeitos tóxicos das ERO(S) podem ser prevenidos pela ação de enzimas que sequestram ou reduzem o potencial nocivo da ERO(S), tais como super óxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GSHPx ou GPx), e a catalase(CAT). Além das defesas enzimáticas nossas células também contam com as defesas antioxidantes não enzimáticos, onde a principal é a glutationa na sua forma reduzida(GSH)21. Quando ocorre um desequilíbrio entre os elementos oxidantes e os elementos antioxidantes, predominando para a maior concentração dos elementos oxidante, induzindo reações que causam danos estruturais em organelas, como nas mitocôndrias, ou em componentes celulares como: lipídeos, proteínas e/ou DNA, definimos esse estado como estresse oxidativo21.

O estresse oxidativo vem sendo associado a diversas patologias como, doenças cardiovasculares e desordens neurológicas tais como Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica ou Alzheimer. O cérebro é um tecido que apresenta alta vulnerabilidade ao estresse oxidativo devido a vários fatores, tais como:

  • Estima-se que, em condições basais, 20% do oxigênio consumido pelo organismo sejam utilizado pelo cérebro principalmente devido à manutenção da atividade elétrica envolvida nos potenciais de ação;
  • Ampla distribuição de íons metálicos capazes de reagir com algumas ERO(S) e formar radical hidroxila;
  • Membranas celulares ricas em ácidos graxos poli-insaturados, potencial alvo para agentes oxidantes;
  • Produção de peróxido de hidrogênio via enzimas responsáveis pela reciclagem de monoaminas (e.g serotonina, norepinefrina e dopamina);
  • Através da lise celular, com a liberação de aminoácidos excitatórios (e.g.glutamato), os quais elevam as concentrações de íons de cálcio (Ca2+), o que pode levar ao estresse oxidativo e morte celular21.

Por ser o cérebro um tecido suscetível ao dano causado pelo estresse oxidativo, torna-se uma importante estrutura para estudo da gênese neural de diversas doenças, entre elas as cardiovasculares. Em uma região específica do tronco encefálico, grupos de neurônios destacam-se pela integração das respostas cardio vasculares via receptores aferentes (e.g. barorreceptores e quimiorreceptores) e pelo controle do tônus simpático, os quais têm seu funcionamento alterado de acordo com o equilíbrio oxidativo neste tecido22, 23. Bellanti et al. (2013) mostrou que o estrogênio tem um papel importante na regulação do equilíbrio redox pelo aumento da expressão das enzimas antioxidantes e restaura a capacidade antioxidante total em mulheres após a reposição de estrogênios24.

Efeito neuroprotetor do estrógeno

Em um estudo prospectivo de base populacional no Japão, pesquisadores observaram que mulheres que iniciavam a menopausa antes dos 40 anos de idade tinham maior risco de serem acometidas por Acidente Vascular Cerebral(AVC)25. Nesse contexto, o estradiol (E2) pode desempenhar efeitos consideráveis, atuando como um agente neuroprotetor por estimular efeitos antioxidantes (Tabela 1).De Marinis, et al (2013) demonstrou que o E2 exerce efeito protetor contra o peróxidode hidrogênio (H₂O₂), reduzindo a apoptose nas células do neuroblastoma dohipocampo e aumentando a expressão de neuroglobina (NGB) em astrócitos corticais primários. Induzindo proteção contra o estresse oxidativo eliminando ERO(S) e controlando a inflamação26. Corroborando com esse efeito protetor do E2, Patki et al.(2013), em um estudo com hipocampo, em ratas com deficiência de E2 através da ovariectomia (OVX), observou um aumento do estresse oxidativo, associado ao aumento da pressão arterial, comportamento de ansiedade, deficiência de aprendizagem e memória. As ratas OVX apresentaram nível de estresse oxidativo, significativamente maior do que em relação ao grupo controle (níveis normais de E2), avaliados pelos níveis de isoprostanos e também de carbonilação. Na verificação da pressão arterial, verificaram aumento tanto na pressão sistólica como na diastólica o grupo OVX27.Avaliando também o hipocampo de ratas OVX, onde duas semanas após a ovariectomia foi injetado 2 μL de beta amilóide 25-35 (A-β25-35), Bernal-Mondragón, et al. (2013) percebeu que o estresse oxidativo gerado pela administração de A-β25-35 é suficiente para produzir um prejuízo olfativo, mas que esse efeito pode ser evitado com a administração do E2 antes e depois da injeção de A-β25-35 sugerindo uma utilização do estradiol para o tratamento do Alzheimer. Os autores sugeriram que o efeito protetor do estradiol é mediado pela modulação positiva da bioenergética mitocondrial do cérebrose tornando assim importante meio de tratamento para o Alzheimer28.

Estudos atuais tanto com humanos como com animais de experimentação, sugerem que a incidência de Alzheimer duplica ou triplica quando mulheres chegam namenopausa em comparação com homens da mesma idade. Dados prévios já demonstraram que a suplementação com estrogênios tem efeito neuroprotetor e auxilia amanutenção da memória e cognição. Entretanto o tratamento de reposição hormonal também apresenta um “lado negro” onde estudos sugerem que uso prolongado de estrogênios pode causar câncer de endométrio ou de mama. Para prevenir esse possível efeito colateral alguns pesquisadores estão testando os possíveis efeitos neuro protetordos fitoestrogênios, como por exemplo a genisteína que é um fitoestrogênio presente na soja29. Evesen, et al. (2013), em um estudo com fêmeas adultas avaliou o efeito da ovariectomização e dos tratamentos com estradiol ou genisteína em relação ao estresse oxidativo em todo o tecido cerebral (com exceção do cerebelo). Esses pesquisadores mostraram que tanto o tratamento com estradiol como o tratamento com genisteína reduzem significativamente os níveis de estresse oxidativo quando comparado ao grupo ovariectomizado, e essa redução do estresse oxidativo pode ser devido ao aumento do estado total antioxidante ou pelo aumento de enzimas antioxidantes específicas, como foi o caso do aumento da GPx observado nas fêmeas tratadas com genisteína29.

Tabela 1: Efeito neuroprotetor dos estrogênios

Autores/ Ano Tratamento Efeito Tecido
Bellanti et al. (2013) Terapia de reposição hormonal Aumento da expressão das enzimas antioxidantes Sangue
Baba et al. (2010) Menopausa Aumenta o risco de AVC ------------
De Marinis et al. (2013) Cultura de célula tratada com E2, de camundongos machos Diminui os efeitos deletérios do H2O2 e aumenta a expressão de neuroglobina (NGB) Astrocitos corticais
Bernal-Mondragón, et al. (2013) Ovariectomia + E2 Aumenta o estresse oxidativo Bioenergética mitocondrial Hipocampo
Evesen et al. (2013) Ovariectomia + E2 Genisteína Diminui o estresse oxidativo, aumenta o estatus total antioxidante e aumenta atividade da GPx Todo o Cérebro (menos cerebelo)
Castro et al. (2013) Ovariectomia + E2 Coumestrol Diminui o estresse oxidativo, aumenta atividade antioxidante Todo o cérebro
Rao et al. (2011) Fêmeas 5-9 dias de idade + E2 Aumenta a SOD 1 Neurônios corticais
Sandhir et al. (2014) Ovariectomia Diminui os níveis de NADH, a razão GSH/GSSG, SOD e CAT. Todo o cérebro
Pourganji, et al. (2014) Ovariectomia Aumenta o níveis de MDA e reduz as concentrações dos Tiol totais Hipocampo
Misiak et al. (2010) Diferença de gêneros Machos produzem mais ERO(S) Neurônios Mesencefálicos
Campos, et al. (2012) Rato macho adulto tratados com E2 Impediu a perca de neurônios dopaminérgicos e aumento dos níveis de proteína GDNF Substância Negra, Corpo Estriado
Harish et al. (2011) Diferença de gêneros Mulher tem mais GSH Córtex, Cerebelo, Bulbo, Substância Negra, Hipocampo
Martins, et al. (2012) Ovariectomia Aumenta o estresse oxidativo Hipocampo, Estriado, Córtex, Cerebelo
Khaksari, et al. (2015) Ovariectomia + E2 Diminui edema pós traumático; aumenta a expressão de ERα e ERβ Encéfalo
Saleh e Connel (1999) Rato macho adulto tratados com E2 Diminui tônus simpático e pressão arterial sistólica Sistêmico
Saleh e Connel (2000) Rato macho adulto tratados com E2 Diminui tônus simpático e pressão arterial sistólica Sistêmico
Wang e He (2002) E2 em machos Diminuição da taxa de disparo nos neurônios do RVLM, aumento da expressão da NOS, sem diferença em pressão arterial e frequência cardíaca RVLM
Shih (2009) Rato macho adulto + E2 Diminui pressão arterial sistólica, aumenta a expressão de iNOS e produção de NO RVLM
Wu et al. (2012) Rato macho adulto + E2 Aumenta expressão de ERβ, ativa PI3K e AKT RVLM
Lee et al. (2013) Ovariectomia + E2 Diminui a expressão de Kv4.2 e da corrente IA RVLM
Wang et al. (2008) Diferença de gênero Fêmeas tem mais expressão de AT1, menor expressão de p47phox RVLM
Pierce et al. (2009) Diferença de gênero Fêmeas tem mais expressão de AT1, menor expressão de p47phox RVLM
Subramanian et al. (2011) E2 em fêmeas intactas Aumenta a pressão arterial sistólica, diastólica e a produção de ERO(S) RVLM

Em um outro estudo com fito estrogênios, Castro, et al. (2012) submeteu ratas ovariectomizadas a isquemia global cerebral (10 min) e avaliaram os efeitos do estradiolou do coumestrol (fitoestrogênio presente na soja, couve de Bruxelas ou no espinafre que tem alta afinidade ao receptor do 17-b-estradiol) tanto em relação à morte celular como também à atividade antioxidante. Os dados sugeriram que, tanto as ratas que receberam E2 como as que receberam coumestrol apresentavam neuroproteção ao insulto de isquemia global, e essa proteção ocorria mesmo se o E2 ou o coumestrol fossem administrado 1 hora antes ou 0, 3 ou 6 horas depois do insulto. Os autores concluíram que o coumestrol pode atuar como agente neuroprotetor e sugeriram que sua ação possa ter sido por aumento da atividade antioxidante e ou ativação de receptores de membrana que medeiam a neuroproteção pelo E230. Em um estudo anterior, Rao et al(2011), testando o efeito protetor do E2 contra isquemia, tratou ratas com E2 por duas semanas e observou um aumento na atividade da enzima antioxidante SOD1 em neurônios corticais. Concluíram que o E2 reduz os danos induzidos pela isquemia e aatividade da SOD1 é inversamente proporcional ao dano causado pela isquemia31.

Colaborando com esses estudos, Sandhir, et al. (2014) em um estudo com ratas ovariectomizadas observou, após quatro semanas da cirurgia, uma redução significativa das funções cognitivas, nos níveis de NADH, citocromo C redutase e o citocromo Coxidase, uma relação redox reduzida de GSH/GSSG e uma diminuição significativa da atividade das enzimas SOD e CAT no cérebro32. Pourganji, et al. (2014), também avaliando os efeitos da remoção dos estrogênios utilizou animais controle, ovariectomizadas (OVX), estimuladas com lipopolissacarídeo (LPS-controle), e ovariectomizadas estimuladas com lipopolissacarídeo (LPS-OVX), avaliaram o estress eoxidativo quantificando o níveis de lipoperoxidação e das concentrações totais de tiolno hipocampo, verificaram que os animais tratados com LPS e os animais OVX apresentavam concentrações de MDA maior do que as concentrações dos animais controle, da mesma forma observaram que as concentrações de tiol total estavam mais reduzido no grupo tratado com LPS e no grupo OVX em relação aos animais controle; sugerindo que o E2 induzia um papel protetor importante sobre os danos oxidativosinduzidos pelo LPS no hipocampo33.

Em um estudo experimental com Parkinson, Misiak, et al. (2010) constataram que os neurônios mesencefálicos de machos são mais vulneráveis em relação aos neurônios de fêmeas ao 6-OHDA (6-hidroxidopamina), uma neurotoxina que destrói terminais catecolaminérgicos utilizado em modelo experimental de doença de Parkinson. Além disso, os machos apresentaram de 1, 5 a 2 vezes mais células apoptóticas e necróticas do que as células do sexo feminino; em adição a essas observações, os autores verificaram que as mitocôndrias do sexo masculino produziam mais ERO(S) do que, as mitocôndrias do sexo feminino. Quando os autores trataram essacélulas com E2, não observaram mais diferenças nos níveis de ERO(S). Os autores concluíram que os mecanismos subjacentes a essa maior vulnerabilidade de neuróniosdo sexo masculino em relação ao feminino pode ser devido a níveis mais elevados de ERO(S) que em conjunto com uma regulação diferenciada da transcrição do gene mitocondrial, pode levar a uma redução na atividade da cadeia respiratória e aos baixosníveis de ATP observados nos machos em comparação com as fêmeas34. Em outro estudo associado ao Parkinson, Campos, et al. (2012), tratou com E2 por 10 dias antes da indução do Parkinson usando 6-OHDA e verificaram que o E2 impediu a perda de neurônios do paminérgicos induzida pelo 6-OHDA tanto na substância negra como no corpo estriado, e provocou um aumento dos níveis de proteína GDNF em ambas asáreas. Concluindo que o E2 estimula o GDNF, fator neurotrófico derivado de células daglia que promovem a sobrevivência e diferenciação de neurônios dopaminérgicos em cultura35.

Harish et al. (2011) avaliando diversas regiões dos cérebros humanos demonstraram um aumento nos níveis de GSH em diferentes regiões do cérebro de mulheres (córtex frontal, cerebelo, bulbo, substância negra e hipocampo), quando comparado aos homens de mesma idade36. Indo em acordo com esse estudo, entretanto avaliado em ratas, Martins et al. (2012), observou que ratas com 5 ou 10 meses de idade ovariectomizadas apresentavam elevados níveis de estresse oxidativo no estriado, córtex, hipocampo e cerebelo; e que quando as ratas ovariectomizadas eram tratadas com estradiol, os níveis de estresse oxidativo reduzia para níveis iguais ou até inferior os valores controle37.

Khaksari, et al. (2015) em um modelo de lesão cerebral traumática mostrou um aumento significativo do edema encefálico após a injúria, mas o tratamento com E2 atenuou significativamente esse aumento do edema pós injúria. Em adição a esses efeitos, a lesão traumática induziu redução do RNAm e proteico do receptor ERα notecido cerebral, ao passo que o tratamento com E2 aumentou significativamente tanto os níveis do RNAm como dos níveis proteicos do receptor ERα. Em relação aos níveis doreceptor ERβ, os autores mostraram que a lesão traumática promovia uma redução nos níveis do RNAm, mas que o tratamento com E2 recuperava os níveis do RNAm do receptor ERβ para níveis próximos aos valores controle. Com isso, os autores concluíram que o tratamento com E2 estimulava a expressão dos ER em conjunto com os efeitos neuroprotetores do E2, sugerindo que a expressão gênica participa dos efeitos protetores dos estrogênios38.

Regiões rostro-ventro-lateral, núcleo do trato solitário e efeito dos estrogênios no controle dessas áreas

No hipotálamo, uma área específica constituída por pequenos neurônios é denominada células parvocelulares, que se localizam nos núcleos paraventriculares(PVN), esses neurônios parvocelulares se projetam para eminência mediana, tronco encefálico e coluna espinhal39. Nas células parvocelulares, os neurônios pré-simpáticosprojetam diretamente para a coluna intermediolateral da medula espinhal onde núcleospré-ganglionares simpáticos se concentram ou se projetam indiretamente para a região rostro-ventro-lateral (RVLM) do bulbo para influenciar as vias simpáticas de saída do controle cardiovascular40.

O RVLM contém neurônios vasomotores, que regulam de forma tônica e fásicao tônus vasomotor41. Semelhante a outros neurônios, os canais de potássio controlam a atividade de disparo dos neurônios tanto parvocelulares como do RVLM42, 43. Estudostêm demonstrado que a corrente transiente para o exterior de potássio (IA) desempenhaum papel importante no controle da excitabilidade da membrana e dos disparos dos neurônios do PVN-RVLM e que contribuem para a remodelação excitação neuronal em condições patológicas42, 44. Uma extensa rede neural, incluindo a região rostro-ventrolateral do bulbo, núcleo do trato solitário (NTS) e hipotálamo está envolvido na geração, manutenção e regulação da atividade nervosa simpática41. Consideráveis evidências experimental sugerem que o RVLM desempenha um papel crucial na geração do tônus vasomotor simpático, o qual mantém a pressão arterial de repouso. Dados anatômicos e eletrofisiológico indicam que o tônus de saída vasomotor simpático do RVLM é mediado através de projeções bulbo-espinal direto para o núcleo autonômico intermedio lateral na medula espinal. Embora a ativação RVLM aumente a pressão basal, lesão bilateral ou inibição do RVLM reduz a pressão arterial para níveis que se assemelham às produzidas por transecção medular45, 46, 47. Os neurotransmissores associados a essas interações incluem, pelo menos, adrenalina e glutamato45, 47, 48, 49, 50, 51.

O barorreflexo arterial é um mecanismo homeostático fundamental que forneceum feedback negativo rápido para amortecer as flutuações nos parâmetros cardiovasculares induzidas por agressões ambientais. Como parte do circuito dobarorreflexo, os eferentes simpáticos vasomotores da RVLM também são modulados por inputs do NTS41, 52. Neurônios glutamatérgicos decorrentes do NTS excita neurôniosna medula caudal ventrolateral (CVLM)53, 54. Por sua vez, os neurônios GABAérgicos do CVLM inibem os neurônios simpáticos no RVLM, que se projetam para os neurônios pré-ganglionares simpáticos e oferecem a maior unidade vasomotora de tônus simpático55, 56, 57. Impulsionada por barorreceptores excitatório dos nervos aferentes, oNTS normalmente fornece uma poderosa influência tônica inibitória no tônus vasomotor simpático e pressão arterial55, 56, 57.

Estudos avaliando o efeito dos estrogênios nessas regiões importantes para o controle da pressão arterial e do tônus simpáticos mostraram que o RVLM e o troncoencefálico são controlados pelos estímulos gênicos ou não gênicos dos estrogênios. Isto por que, usando técnicas de estudos com imuno-histoquímica e hibridização in situ, já foi determinado que dentro do tronco encefálico, tanto o RNAm dos receptores ER58como proteínas58, 59, 60 são expressos em neurônios do RVLM, tornando esta região um forte candidato para sofrer as ações regulatórias dos estrogênios no controle cardiovascular central. Em ratas ovariectomizadas tratadas com E2, mas não em ratos machos a injeção periférica de E2 diminui o tônus simpático e a pressão arterial sistólica(SAP). Sendo que esses efeitos são antagonizados por injeção central de antagonistas eletivos dos ER61, 62. Wang e He (2002) estudando os efeitos do E2 na atividade elétricados neurônios do RVLM e avaliando a pressão arterial, frequência cardíaca e descarga espontânea desses neurônios observaram que a injeção intracarotídea de E2 diminuiu a taxa de disparo dos neurônios do RVLM, sem alteração na pressão arterial e na frequência cardíaca. No entanto, o pré-tratamento com L-NAME, um inibidor de óxidonítrico (NO) sintase, atenuou significativamente o efeito inibitório de E2. Além disso, o doador de NO (3-morpholinosydnonimine -SIN-1) potencializou o efeito de E2. Estes resultados sugerem que E2 podem inibir a atividade elétrica espontânea dos neurôniosdo RVLM, mediado pela ativação da NOS com o produto resultante da liberação de NO por meio de ações não genômicos63.

Shih (2010) mostrou um ativo papel do receptor-ERβ no RVLM na regulação cardiovascular. Este autor mostrou que tanto o E2 como o agonista do receptor-ERβ diminuem a SAP e os componentes vasomotores de espectro da SAP de forma dos edependente, enquanto agonista do receptor-ERα não altera esses parâmetros hemodinâmicos. Este autor ainda mostrou que os efeitos depressivos cardiovascularesdo ERβ no RVLM dependem da estimulação da iNOS e da produção de óxido nítrico(NO) 64. Corroborando esses dados de Shih, posteriormente Wu et al. (2012) testando a hipótese de que a ativação do receptor-ERβ no RVLM participa na regulação das funções cardiovasculares através de mecanismos não genômicos, mostrou que o E2 noRVLM evoca efeitos vasopressoras através da ativação de ERβ, mas não ERα, pela ativação da cascata de sinalização intracelular da proteínas PI3K e Akt65. Em adição a esses efeitos dos estrogênios, estudos mostram que níveis de estrogênios regulam a transcrição de Kv4.2 ou Kv4.3 em vários tecidos, tais como ocoração. Kv4.2 ou Kv4.3 são canais de potássio voltagem-dependentes que controlam corrente transiente para o exterior de potássio (IA)66. Segundo Stern et al. (2003) os receptores de estradiol, especialmente o receptor ERβ, é substancialmente expresso nos neurônios PVN-RVLM, sugerindo papéis específicos de E2 nos neurônios PVNRVLM67.Corroborando com esses dados prévios, Lee et al. (2013), mostraram que oE2 significativamente regula negativamente a expressão de RNAm de Kv4.2, mas não a de Kv4.3 no RVLM, diminuindo e regulando assim a densidade da corrente IA68.

Poucos artigos associam os efeitos dos estrogênios para combater o estresse oxidativo nas regiões do tronco encefálico, especificamente no NTS. Se procurado no pubmed utilizando os descritores “NTS and estradiol or estrogens and oxidative stressor ROS” até o presente momento não tem nenhuma publicação vinculada. Já em relação ao RVLM, utilizando também esses descritores e alguns dos critérios, apenas 3 artigos foram encontrados, sendo que 2 desses artigos foram publicados antes de 2010 e são do mesmo grupo de pesquisa. Apesar de não estar dentro da janela temporal que utilizamos ainda assim, apresentaremos para podermos ter mais base para discussão.

Dados da literatura, mostraram que os neurônios do RVLM estão sob a influência das ERO(S) e que níveis elevados de ERO(S) podem promover aumento da atividade simpática e consequentemente indução de hipertensão69, 70. Wang et al. (2008) avaliando a diferença de sexo em relação ao risco de doenças cardiovasculares, verifica o que no RVLM de fêmeas existe uma maior expressão dos receptores AT1(receptor de angiotensina II), uma menor expressão de p47 phox (subunidade catalíticada NADPH oxidase, responsável pela formação de ânion superóxido) e que em neurônios de fêmeas a corrente de cálcio via canal de cálcio tipo-L era maior do que nos neurônios dos machos; com isso os autores concluíram que apesar de no RVLM defêmeas expressar mais AT1, em contrapartida a expressão de p47phox era bem reduzida e que elevados níveis de angiotensina II regulava o fluxo de cálcio de forma distinta entre os sexos71. Posteriormente, Pierce et al (2009), também estudando a distribuiçãodos receptores AT1 e da p47 phox nos neurônios adrenérgicos do RVLM, verificou uma distribuição diferenciada entre machos e fêmeas em relação aos níveis de AT1 e p47phox, onde fêmeas apresentavam significativamente mais AT1 na membrana e significativamente menos p47 phox tanto na membrana quanto no citosol, sugerindo que essa diferença poderia refletir na capacidade de produzir ERO(S)72.

Interessantemente, Subramanian et al. (2011), conduzindo um estudo com ratas intactas (com níveis normais de E2) e tratamento de E2 mostrou que o tratamento crônico por 90 dias com E2 induz aumento da pressão arterial sistólica, diastólica, da frequência cardíaca, acompanhado como o aumento na produção de ânion superóxidono RVLM. Vale chamar a atenção que esse estudo difere de todos os outros por que foi o único conduzido em ratas intactas, ou seja, ratas que apresentavam concentrações de E2 normais. Dessa forma, o tratamento adicional elevou em 37, 5% os níveis normais de E2, podendo ser devido a esse nível elevado de E2 os efeitos contraditórios73.

Considerações finais

Os efeitos dos estrogênios contra diversos tipos de lesões são ainda uma grande fonte de estudos e discussões, entretanto os efeitos, aparentemente, estão associados a dose administrada, duração do tratamento e ao período em que foi iniciado o tratamento. Inúmeros relatos postulam que os estrogênios parecem atuar como antioxidante, entretanto alguns estudos mostram que a terapia de reposição hormonal falha ou ainda induz câncer em alguns órgãos. Por isso, mais estudos, tanto com estradiol como com fitoestrogênios, são importantes para ampliar o conhecimento sobre os efeitos protetores dos estrogênios em regiões cerebrais e também em tecidos periféricos. Apesar disso, é tentador especular que os estrogênios, principalmente o estradiolconfere às fêmeas, no período fértil, uma maior proteção contra diversos tipos de injúrias do que aos machos. É possível que essa proteção conferida pelos estrogênios constitua uma estratégia da natureza para manutenção e perpetuação das espécies, pois, é mais fácil manter as espécies se tivermos apenas 5 fêmeas e 1 só macho do que o inverso.

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Notas

Os autores declaram que esse trabalho não tem conflito de interesse.

Autor correspondente

Claudia Jacques Lagranha - lagranha@hotmail.com

Universidade Federal de Pernambuco, Centro Acadêmico de Vitória - CAV/UFPE, Laboratório de Bioquímica e Bioquímica do exercício. Rua Alto do Reservatório, S/N CEP: 55608-680 - Bela Vista - Vitória de Santo Antão - PE, Brasil.