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Distúrbio androgênico do envelhecimento masculino e a terapia de reposição hormonal

Androgenic disorder of male aging and hormone replacement therapy

  • Recebido: 10 de Fevereiro de 2017
  • Aprovado: 22 de Março de 2017
  • Publicado: 11 de Março de 2019
  • Atualidades Médicas - Volume 1 - Edição nº 1 - Ano 2017 - Maio, Junho
  • Páginas: 2-7
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Resumo

O envelhecimento do homem é acompanhado por um progressivo declínio da produção de testosterona. Essa lenta diminuição provoca uma série de sinais e sintomas que podem, muitas vezes, interferir na qualidade de vida do homem. O objetivo deste artigo é revisar os aspectos atuais sobre os possíveis riscos e tipos de tratamento da terapia de reposição com androgênios, discutindo os estudos clínicos publicados sobre o assunto. A esse conjunto de alterações que afetam desde o sistema musculoesquelético até prejuízos no âmbito psicocomportamental denomina-se Disfunção Androgênica do Envelhecimento Masculino, a qual afeta mais de 20% dos homens com mais de 60 anos em todo o mundo. Verificou-se com esse trabalho que a reposição com androgênios exerce efeitos benéficos sobre o sistema osteomuscular e psicocomportamental, refletindo em melhora da qualidade de vida. Já os potenciais riscos se referem aos efeitos provocados no metabolismo cardiovascular e agravamento do câncer de próstata. Embora o conhecimento sobre os potenciais riscos e benefícios da reposição hormonal nos homens tenha evoluído, ainda há muito que precisa ser determinado.

Summary

The aging man is accompanied by a progressive decline in testosterone production. This slow decrease causes a series of signs and symptoms can often interfere with the quality of man life. This set of changes from affecting the musculoskeletal system to damage the scope psychobehavioral called Androgen Dysfunction Male Aging, which affects over 20% of men over 60 years worldwide. The purpose of this article is to review the current issues about the possible risks and benefits of androgen replacement therapy, discussing the clinical studies published on the subject. This is a review of scientific articles, and the identification and analysis of the articles were made through a search in the PUBMED database and SCIELO. It was found in this work that there are several ways to make the hormone replacement, either through intramuscular injections, orally, subcutaneously or transdermally, which will be addressed in this study with its peculiarities, advantages and disadvantages. That replacement with androgens exerts beneficial effects on musculoskeletal system and psycho-behavioral, reflecting improved quality of life. However, there are potential risks such as the effects of the worsening cardiovascular metabolism and prostate cancer, among others, which must be taken into consideration.

Unitermos/Uniterms

  • Andropausa
  • DAEM
  • Riscos
  • Terapia de reposicão hormonal
  • tratamento
  • Andropause
  • Aging
  • Risks
  • Therapy
  • ADAM
  • bronchodilators

INTRODUÇÃO

Com o avanço e maior interesse de estudos relacionados à distúrbios hormonais houve um desenvolvimento sobre o tema Distúrbio Androgênico no Envelhecimento Masculino (DAEM), também conhecido como Andropausa ou Climatério Masculino.

Historicamente, a maioria dos estudos e pesquisas estiveram mais atrelados ao tratamento de mulheres na menopausa, porém a terapia de reposição hormonal ganha, progressivamente, adeptos para prevenir e tratar os efeitos do DAEM, que acomete atualmente uma considerável parcela de homens com mais de seis décadas de vida no Brasil e no mundo.

O DAEM conhecido nos Estados Unidos como Androgen Decline in the Aging Male (ADAM) consiste num quadro de hipogonadismo tardio e tem relação direta com o envelhecimento. Apresenta a deficiência nos níveis séricos de testosterona (intervalo de referência abaixo do jovem adulto saudável do sexo masculino). Se comparado com as mulheres os homens tem menos manifestações clínicas agudas e apresentam redução da secreção de andrógenos mais gradual.1,2

A origem do declínio deste hormônio dependente da idade é multifatorial e engloba modificações testiculares primárias, elevação das concentrações séricas de globulina ligadora de hormônios sexuais, alterações do ajuste neuroendócrino das gonadotropinas e queda dos receptores androgênicos.

Estudos apontam que 10 a 30% dos homens acima de 60 anos já apresentam este distúrbio. A real prevalência ainda não é totalmente conhecida, porém o problema teve um crescimento no número de casos devido o aumento da expectativa de vida.3

O processo de Andropausa possui início insidioso e progressão muito lenta e é caracterizado pela diminuição do desejo sexual e qualidade e frequência das ereções, principalmente noturnas. Ocorrem mudanças no humor, com diminuição concomitante na atividade intelectual, habilidade de orientação espacial, fadiga, depressão e irritabilidade, podendo ocorrer distúrbios do sono. Há diminuição do tecido muscular, aumento do tecido fibroso muscular e diminuição de alguns aspectos da força muscular, bem como aumento do tecido adiposo total e redistribuição de gordura. Ainda como quadro clínico, pode-se notar diminuição dos pelos corporais e alterações na pele. Pode ocorrer também diminuição na densidade mineral óssea, resultando em osteopenia e osteoporose, elevando o risco de fraturas.2

O diagnóstico é obtido a partir da anamnese e exame físico, além de exames laboratoriais, demonstrando o hipogonadismo no homem, sendo esses essenciais para o diagnóstico.

O tratamento de reposição hormonal com testosterona em um idoso hipogonádico será por período indeterminado. Há várias formas de apresentação da testosterona disponíveis para a reposição, dentre elas: tratamento oral, tratamento parenteral (fórmula mais utilizada por décadas devido ao seu longo tempo de ação e maior segurança quanto aos efeitos hepáticos adversos), testosterona de uso tópico, testosterona subcutânea e outras opções.1,4

O uso da terapia de reposição androgênica em homens hipogonádicos está bem documentado, especialmente porque a restauração das concentrações de testosterona nos limites normais mantém as características sexuais, a energia, o humor, o desenvolvimento de massa muscular e o aumento de massa óssea. No entanto, a reposição hormonal no hipogonadismo masculino tardio permanece controversa, sendo indicada quando a presença de sintomas sugestivos de deficiência androgênica for acompanhada de níveis séricos de testosterona total abaixo de 300 ng/dl e níveis de testosterona livre abaixo de 6,5 ng/dl.1,5,6

Apesar de a reposição hormonal trazer benefícios aos homens como melhora da libido, perda de peso, aumento da massa muscular e da densidade óssea, este tipo de tratamento também é caracterizado por apresentar riscos à saúde do paciente. Dentre os malefícios da reposição hormonal pode-se citar o aumento do risco de doença cardiovascular, exacerbação de doença prostática não diagnosticada, policitemia, hepatotoxidade, assim como piora ou aparecimento da apneia do sono e outros efeitos colaterais.

OBJETIVOS

Esse estudo tem como objetivo relatar os diferentes tipos de tratamento de reposição hormonal para o Distúrbio Androgênico no Envelhecimento Masculino (DAEM) destacando-se os principais cuidados e riscos associados a essas terapêuticas.

FISIOLOGIA DO DAEM

A fisiologia reprodutiva do homem ocorre através de alguns hormônios que regulam sua função androgênica. O eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal é o responsável pela regulação da produção dos hormônios sexuais, que ocorrerá através de interações entre o hipotálamo, a hipófise e as gônadas.7,8

O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), produzido pelo hipotálamo, é responsável pela regulação de dois hormônios produzidos pela hipófise: hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH)¹.

O LH tem como principal função, estimular a síntese de testosterona pelas células testiculares de Leydig. Já o FSH atua na maturação das células de Leydig, e aumenta o número de recepetores de LH nestas células, agindo indiretamente na produção de testosterona¹¹.

A testosterona sofre ação da enzima 5-α-redutase, transformando-a em deidrotestosterona, e pela ação da aromatase em estradiol. A produção de testosterona é regulada pelo mecanismo de feedback negativo, que envolve o LH e o LHRH, compondo o eixo hipotálamo-hipófise-gônada.1,7

A testosterona é primariamente androgênica e mantém a espermatogênese, forma o fenótipo masculino durante a diferenciação sexual, promove a maturação sexual na puberdade e controla a atividade e potência sexual. Também apresenta um efeito anabolizante, aumentando a massa muscular.1,7

Várias são as teorias levantadas acerca da etiologia do DAEM. A princípio acreditava-se que ocorria devido a uma diminuição da irrigação nas gônadas, o que causaria um decréscimo das células de Leydig do testículo, diminuindo então a produção de testosterona.9

Uma hipótese é de que o acúmulo de radicais livres produzidos durante a esteroidogênese, causaria uma lesão nas células de Leydig.

Foi demonstrado que ocorrem alterações no eixo hipotálamo-hipófise-gônada, causadas pelas mudanças testiculares e disfunção hipotalâmica. Vale lembrar que a reposição diária de LH não é válida devido às alterações enzimáticas locais.1

Outro dado importante é que com o decorrer da idade, aumenta-se o óxido nítrico induzível formado pelo homem no hipotálamo, aumentando a produção de peroxinitrito e, portanto, aumentando a apoptose neuronal, o que leva a perda de células secretoras de GnRH, diminuindo o LH.7

Nos homens ocorre um declínio progressivo nos níveis de testosterona com a idade. Em conjunto, existe um aumento nos níveis séricos de SHBG (testosterona ligada a globulina carregadora de hormônios sexuais), o que acentua a diminuição da fração biodisponível. Após os 50 anos os níveis de testosterona declinam cerca de 1% ao ano.1

Ainda não é sabido se a diminuição de testosterona associada à idade é universal, devido à variação dos níveis séricos de testosterona entre os indivíduos de uma determinada população. Existe uma grande variabilidade interindividual nos níveis de testosterona entre idosos sadios. Dessa forma, nem todos os idosos vão apresentar hipogonadismo com o envelhecimento.

TIPOS DE TRATAMENTO

O tratamento para a DAEM é feito com a reposição hormonal. O objetivo é normalizar os níveis de testosterona no sangue e, consequentemente, melhorar a saúde física e mental do paciente; com melhora da libido, da auto-estima e humor, aumento da massa muscular e preservação da massa óssea. A reposição só deve ser iniciada após o diagnóstico clínico e laboratorial e é contraindicada em casos de câncer de mama ou de próstata. Após o início da reposição é muito importante que o médico mantenha um bom monitoramento dos níveis de testosterona livre e total no sangue e, também que faça um acompanhamento da próstata com exame de toque retal e dosagem do PSA.11

Os ésteres injetáveis via intramuscular são formulações de longa duração. A concentração máxima se da após 72 horas e depois os níveis vão diminuindo durante 10 a 14 dias. Esse método ocasiona em muitas flutuações dos níveis de testosterona, com picos supra fisiológicos; por esses motivos, há grande frequência de efeitos colaterais como a ginecomastia. Por ser o método mais barato de reposição é o mais utilizado.11

As principais formas de reposição são por por via injetável, oral, transdermico e subcutâneo.

As drogas orais sofrem metabolização hepática e podem falhar no estabelecimento de níveis satisfatórios. Alguns remédios orais possuem o agente metilada que não sofre rápida metabolização e por isso tem potencial para toxicidade. Entretanto outros remédios são feitos de undecanoato, um ester oral de testosterona, seguro e efetivo que pode ser ajustado com doses diárias. Entretanto ele é caro e deve ser ingerido com refeições gordurosas.6

A terapia transdermica, diponível em adesivos escrotais, nao escrotais, gel e roll on axilar, também é segura e efetiva, mas cara. No caso dos adesivos escrotais e não escrotais, o pico de ação se dá nas primeiras horas da manhã. O maior inconveniente é o desenvolvimento de dermatite no local da aplicação em 1/3 dos pacientes. Já os géis de testosterona são preparações hidro alcoólicas capazes de elevar rápida e eficientemente os níveis de testosterona. Por ser um método de alta efetividade e de relativa ausência de irritação da pele é mais utilizado do que os adesivos. Além disso não tem como efeitos colaterias a ginecomastia ou a hiperplasia da próstata. A novidade do mercado são os roll on, de aplicação simples, indolor e de fácil introdução no hábito diário, uma vez que basta espalhar sobre as axilas como se fosse um desodorante. Outra vantagem desse método e o fato de ser bioidentica, ou seja, igual a fabricada pelos testículos humanos; o que facilita o ajuste da dose ideal porque ela pode ser facilmente dosada no sangue.5

A terapia que se dá com implantes subcutâneos, proporciona níveis estáveis e fisiológicos de testosterona. Não é indicado para tratamentos de idosos, pois a infecção local é frequente⁴.

RISCOS DO TRATAMENTO

A reposição hormonal, apesar de ser a melhor forma de tratamento para a andropausa, pode acarretar alterações para o organismo.

O principal efeito colateral da reposição hormonal é a exacerbação da doença prostática. Apesar de a incidência de carcinoma de próstata em homens idosos em tratamento ser igual a da população geral, percebe-se um discreto aumento do volume prostático e dos níveis de PSA. Sabe-se que níveis de testosterona superiores aos da normalidade dobra as chances de um homem desenvolver o câncer de próstata. Até a atualidade não há consenso de que a reposição hormonal efetivamente aumente os sintomas relacionados a hiperplasia benigna de próstata ou os riscos do câncer de próstata.1,7

O aumento do risco de doença cardiovascular é outro possível efeito colateral da terapia hormonal. Sabe-se que níveis inferiores aos normais de testosterona aumentam, embora discretamente, o risco cardiovascular; em contrapartida, homens com doença cardíaca tem seu risco de isquemia miocárdica induzida por exercícios diminuída.1,9

Além desses efeitos colaterias a testosterona pode agir como estimulante da eritropoiese, levando a policitemia. Os níveis de hemoglobina de homens hipogonadicos são mais baixos que o normal e a reposição hormonal tem restabelecido esses níveis. Os efeitos colaterais estao relacionados a níveis supra fisiológicos de testosterona, atingidos principalmente após o uso de testosterona injetável, que podem aumentar o risco de doenças cardio e cerebrovasculares; entretanto, não há relatos de caso na literatura de eventos tromboembólicos associados a reposição.

A hepatotoxicidade também é um efeito colateral, entretanto, é um evento raro e limitado ao uso de testosteronas orais. O uso dessas drogas pode ocasionar o desenvolvimento de adenomas hepatocelulares, carcnomas hepáticos, colestases e cistos hemorragicos no fígado.10

Também são efeitos colaterais a piora ou aparecimento da apneia do sono, a ginecomastia, a infertilidade e diminuição do volume testicular, perda de cabelo, retenção hídrica, irritabilidade e acne.1

CONCLUSÃO

No homem idoso ocorre uma diminuição da função testicular que ocasiona um decréscimo da testosterona livre circulante. Os sintomas decorrentes da queda de andrógenos do idoso como, fadiga, perda de energia, queda de cabelo, perda de massa muscular, depressão e diminuição da libido, constituem uma síndrome que preferimos denominar de Deficiência Androgênica do Envelhecimento Masculino (DAEM).

O diagnóstico dessa síndrome deve ser feito com muito cuidado, avaliando o paciente fisicamente, clinicamente e também laboratorialmente, com dosagens dos niveis de testosterona livre e totais. Caso o paciente seja de fato diagnosticado com a DAEM, deve-se iniciar o tratamento com terapia hormonal.

Dessa forma, a reposição hormonal masculina é importante por trazer melhora significativa da qualidade de vida e da saúde dos homens que sofrem desse problema, mas é evidente que a sua correta indicação e o acompanhamento médico periódico são essenciais, a fim de garantir tanto o sucesso, quanto a segurança do tratamento, uma vez que, a própria terapia de reposição hormonal pode em determinadas situações trazer riscos à saúde.

Referências Bibliográficas

  1. KLEINBERG DL, MELAMED S. The adult growth hormone deficiency: signs, symptoms and diagnosis. Endocrinologist, 8: 8, 1998.
  2. CONSENSO LATINOAMERICANO DE DISFUNÇÃO ERÉTIL. Setembro 18, 2002.
  3. MARTITS, Anna Maria; COSTA, Elaine Maria Frade. Benefícios e riscos do tratamento da andropausa. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 51, n.2, p. 67-70, Apr. 2005.
  4. Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004; 350:482-92.
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  6. Vermeulen A. Androgen replacement therapy in the aging male: a critical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2380-90.
  7. Cairoli CED. Deficiência Androgênica no Envelhecimento Masculino (DAEM). Revista AMRIGS 2004; 48 (4): 291-299.
  8. Cabral RD. Desempenho dos questionários Massachusetts Male Aging Study (MMAS) e Androgen Deficiency in the Aging Male (ADAM) na predição da testosterona livre em pacientes com 40 anos ou mais atendidos em ambulatório de Urologia. Porto Alegre. Dissertação [Mestrado em Ciências Cirúrgicas] – Universidade Federal do Rio Grande do Sul; 2012.
  9. Mollea ACM, Matheus ICN, Lucena JR, Nunes L, Oliveira LS, Sholl-Franco A. Fatores psicofisiológicos na terapia de reposição hormonal em homens. Ciênc. Cogn. 2004; 3: 4-9.
  10. Sociedade Brasileira de Urologia. DAEM (Andropausa). Disponível em: http://www.sbu.org.br/publico/?doencas-urologicas&p=350. Acesso em 03/10/2015 às 18:20
  11. Bonaccorsi AC. Andropausa: Insuficiência Androgênica Parcial do Homem Idoso. Uma Revisão. Arq Bras Endocrinol Metab 2001; 45 (2): 123-133.

Autor correspondente

Maurício Hachul - hachul.maurico@uol.com.br

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