COMO EU TRATO

HOW I TREAT


Dislipidemias

Dyslipidemia

  • Recebido: 27 de Setembro de 2017
  • Aprovado: 20 de Novembro de 2017
  • Publicado: 23 de Agosto de 2018
  • Atualidades Médicas - Volume 1 - Edição nº 3 - Ano 2017 - Setembro, Outubro
  • Páginas: 66-77
  • DOI:

© Copyright MRCOM. Todos os direitos reservados.

Resumo

O diagnóstico das dislipidemias é baseado na determinação sérica do perfil lipídico que compreende o colesterol total (CT), HDL-colesterol (HDL-c), triglicérides e cálculo do LDL-colesterol (LDL-c) pela fórmula de Friedewald. Excepcionalmente, o diagnóstico é feito pelos sinais clínicos, tais como o arco córneo, os xantomas e xantelasmas, presentes em alguns pacientes, particularmente os portadores de erros genéticos. Várias são as classificações propostas para as dislipidemias, mas na prática são importantes a etiológica que divide as dislipidemias em primárias e secundárias e a laboratorial que distribui as dislipidemias em hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, hiperlipidemia mista e HDL-c baixo. A V Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose define que a intensidade do tratamento hipolipemiante deve ser baseada na estratificação do risco cardiovascular de cada indivíduo, cabendo aos de mais alto risco as intervenções mais agressivas, com metas mais rigorosas. Os portadores de doença aterosclerótica significativa (manifesta ou não) e os com equivalentes de risco (diabete, insuficiência renal crônica ou hipercolesterolemia familiar grave) são considerados de alto risco. Caso essas situações não estejam presentes, a diretriz recomenda o emprego do escore de risco global de Framingham para a estratificação do risco e determinação de metas terapêuticas. Essa ferramenta avalia o risco de aparecimento de doença coronária, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica ou insuficiência cardíaca nos próximos 10 anos. O tratamento das dislipidemias visa evitar suas complicações, principalmente a aterosclerose, mas também a prevenção da pancreatite que pode ser complicação devida ao aumento dos triglicérides. O tratamento das dislipidemias deverá incluir sempre a adequação do estilo de vida, podendo abranger, também, o tratamento farmacológico, principalmente com as estatinas, e excepcionalmente as medidas mais radicais como LDL-aferese ou cirurgia de desvio ileal parcial. Alguns novos medicamentos estão sendo testados para a redução da colesterolemia ou aumento do HDL-colesterol.

Summary

Diagnosis of dyslipidemia is based on the determination of the serum lipid profile comprising total cholesterol (TC), HDL-cholesterol (HDL-C), triglycerides and calculated LDL-cholesterol (LDL-c) by the Friedewald formula. Exceptionally, the diagnosis is made by clinical signs such as corneal arc, the xanthomas and xanthelasma, present in some patients, particularly those with genetic errors. There are several proposed classifications for dyslipidemia, but in practice the most important are the etiological one that classifies dyslipidemia in primary and secondary and the laboratory one that distributes them in isolated hipercholerterolemia, isolated hypertriglyceridemia, mixed hyperlipidemia and low HDL-c. The V Brazilian Guideline on Dyslipidemias and Prevention of Atherosclerosis defines that the intensity of lipid-lowering therapy should be based on cardiovascular risk stratification of each individual, being the highest risk patients treated more aggressively with more stringent targets. Patients presenting significant atherosclerosis (manifested or not) and the ones with risk equivalents (diabetes, kidney failure, severe familial hypercholesterolemia) are considered high risk. In the cases that these situations are not present the guideline recommends the use of Global Risk Framingham Score for risk stratification and determination of therapeutic targets. This tool evaluates the risk of development of coronary disease, stroke, peripheral artery disease or heart failure for the next 10 years. Dyslipidemias treatment intends to prevent complications, particularly atherosclerosis, but also pancreatitis which can be a complication of hypertriglyceridemia. Treatment of dyslipidemia should always include the adequacy of lifestyle and may cover also the pharmacological treatment, especially with statins, and exceptionally more radical measures such as LDL apheresis or partial ileal bypass surgery. New medications for cholesterol reduction or HDL-cholesterol increase are under investigation.

Unitermos/Uniterms

  • Dislipidemias
  • colesterol
  • triglicérides
  • Dyslipidemia
  • Cholesterol
  • Triglycerides

Diagnóstico

O diagnóstico das dislipidemias baseia-se nos resultados do perfil lipídico que compreende as determinações do colesterol total (CT), HDL-colesterol (HDL-c), triglicérides e cálculo do LDL-colesterol (LDL-c) pela fórmula de Friedewald 1. Alguns laboratórios têm fornecido o valor do LDL-c por métodos de dosagem direta, para os quais, entretanto, ainda faltam evidências de total confiabilidade. Excepcionalmente, o diagnóstico das dislipidemias é feito pelos sinais clínicos presentes em alguns pacientes, particularmente os portadores de alterações lipídicas dependentes de erros genéticos. Assim, o arco ou halo córneo pode ser indicativo de distúrbios lipídicos em pacientes abaixo dos 55 anos de idade. Xantomas e xantelasmas também podem se apresentar nesses casos.

Figura 1: Arco cóneo

Figura 2: Xantelasmas

Figura 3: Xantoma tendinoso

Figura 4: Xantoma plano

Figura 5: Xantoma eruptivo

Ressalta-se que o diagnóstico da dislipidemia em indivíduo que não sabia ser portador de tal alteração deve ser sempre confirmado pela repetição dos exames antes da introdução de qualquer medida terapêutica. Quando o segundo exame é diferente do primeiro (> 9% para o CT, 13% para o HDL-c e o LDL-c e 27% para os triglicérides), nova determinação deverá ser indicada 2.

Classificação das dislipidemias

Várias são as classificações propostas, mas na prática são importantes a etiológica e a laboratorial 2.

- Classificação etiológica:

- Primárias – são aquelas nas quais o distúrbio lipídico é de origem genética.

- Secundárias – nestas, a dislipidemia é decorrente ou de estilo de vida inadequado (exemplo – alcoolismo), ou é causado por doença ou medicamento. As doenças que mais frequentemente levam a dislipidemias são: diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólica, hipotiroidismo, insuficiência renal, síndrome nefrótica e AIDS. Medicamentos como a isotretinoína, os anti-retrovirais e alguns imunossupressores podem produzir expressivas alterações do perfil lipídico. Uma vez determinada a causa da dislipidemia, o afastamento ou tratamento desta poderá levar à total reversão do distúrbio lipídico.

- Classificação laboratorial:2

- Hipercolesterolemia isolada ou pura – aumento isolado do colesterol

- Hipertrigliceridemia isolada ou pura – aumento isolado dos triglicérides

- Hiperlipidemia mista – aumento do colesterol e dos triglicérides

- HDL-c baixo – com ou sem outras alterações do perfil lipídico.

Tratamento

O tratamento das dislipidemias visa evitar as complicações delas decorrentes, principalmente a aterosclerose em qualquer território arterial. Salienta-se, também, a prevenção da pancreatite que pode ser complicação decorrente do aumento importante dos triglicérides (em geral por volta de 1.000 mg/dL ou mais).

Estratificação de risco e metas de tratamento

As diretrizes definem que a intensidade do tratamento deve ser baseada na estratificação do risco cardiovascular de cada indivíduo, cabendo aos de mais alto risco as intervenções mais agressivas, com metas mais rigorosas. A V Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose 3, segue a mesma orientação da IV Diretriz e continua recomendando a maior agressividade de tratamento para os pacientes de mais alto risco, considerando nessa situação os portadores de doença aterosclerótica significativa., os portadores de equivalente de risco de doença preexistente (diabete melito, insuficiência renal crônica e hipercolesterolemia familiar) e aqueles estratificados como de alto risco pelo escore de Framingham Global. A V Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose sugere esse novo escore como arma para a estratificação. Ele avalia não apenas o risco absoluto de morte ou de infarto do miocárdio para os próximos anos, como faz o escore que era adotado pela IV Diretriz, mas sim o combinado de doença coronária, acidente vascular cerebral, insuficiência arterial periférica e insuficiência cardíaca3. Do mesmo modo que a anterior, a V Diretriz sugere o emprego de alguns fatores agravantes que, caso presentes, levam à mudança da faixa de risco (na V Diretriz só devem ser empregados para os indivíduos inicialmente identificados como de risco intermediário e que, na presença de pelo menos um fator agravante serão levados para a categoria de alto risco). Para os indivíduos de baixo risco, poderão ser levados para a categoria de médio risco, somente se contarem com a presença de doença aterosclerótica prematura em parentes de primeiro grau. Outra modificação apresentada por esta Diretriz, em relação à anterior, prende-se às faixas de risco conforme os gêneros. Assim, para ambos os sexos, são considerados de baixo risco aqueles com risco avaliado pelo Escore de Risco Global abaixo de 5%. Quanto ao risco médio ou intermediário, devem ser considerados os homens entre 5 e 20%, enquanto para as mulheres a faixa situa-se entre 5 e 10%. Os de alto risco são os homens acima de 20%, enquanto as mulheres o são acima de 10%. As metas propostas pela nova Diretriz também diferem das sugeridas anteriormente (Quadro 1). Observe-se que o HDL-c e os triglicérides não constam mais, na V Diretriz, como metas secundárias de tratamento, permanecendo apenas o colesterol não HDL (cuja meta sempre se situa 30 mg/dL acima da meta definida para o LDL-c para determinada situação de risco).3

Quadro 1. Metas de tratamento de acordo com o risco cardiovascular individual3

* Pacientes de baixo risco cardiovascular deverão receber orientação individualizada, com as metas estabelecidas de acordo com valores referencias do perfil lipídico e foco no controle e na prevenção dos demais fatores de risco cardiovascular.

Tratamento 3

O tratamento das dislipidemias deverá incluir sempre a adequação do estilo de vida, podendo abranger, também, o tratamento farmacológico e excepcionalmente as medidas mais radicais como LDL-aferese ou cirurgia de desvio ileal parcial.

Tratamento não farmacológico

Os cuidados com o estilo de vida incluem: interrupção do tabagismo (se for o caso), programa de atividade física regular, consumo alimentar adequado, com restrições e acréscimos conforme os casos e obtenção de peso corpóreo próximo do ideal. Entre os cuidados alimentares estão as restrições ao consumo de alimentos ricos em ácidos graxos saturados e trans e em colesterol, bem como o estímulo para aumentar a ingestão de ácidos graxos poli e monoinsaturados, legumes, verduras, frutas e cereais. Nos casos de hipertrigliceridemia, além dessas medidas, deve-se estimular a redução do consumo de hidratos de carbono simples (particularmente os açúcares e massas) e de bebidas alcoólicas. Entre os cuidados alimentares que devem fazer parte da rotina, algumas inclusões são interessantes, como por exemplo, o consumo regular de verduras, legumes, frutas e cereais. Também tem sido recomendada, particularmente para os indivíduos que necessitam reduções discretas da colesterolemia, ou em adição aos medicamentos hipolipemiantes (particularmente estatinas), a inclusão dos fitosteróis, em forma de aditivos alimentares (creme vegetal, iogurte, leite) ou mais recentemente em cápsulas. O consumo do fitosterol (no Brasil somente dispomos do sitosterol) próximo de 2 gramas ao dia proporciona redução média do LDL-c de 10% 4, 5. A prática regular de exercícios físicos é importante auxiliar no tratamento, mas somente é efetiva quando associada aos cuidados alimentares. Quanto aos exercícios físicos, para a melhora metabólica, é mais importante a regularidade do que a intensidade.

Tratamento farmacológico

Os medicamentos disponíveis para o tratamento das dislipidemias podem ser didaticamente divididos naqueles que têm ação predominante sobre o colesterol e naqueles que agem principalmente sobre os triglicérides. Observe-se que todos podem influir sobre todo o perfil lipídico, mas têm ação preferencial predominante. Os que têm ação preferencial sobre o LDL-c são as estatinas, as resinas que se ligam aos sais biliares (colestipol, colesevelam e colestiramina, sendo que apenas esta última é disponível no Brasil), os que reduzem a absorção intestinal de colesterol (ezetimiba) e os inibidores da proteína subtilisina/kexina convertase tipo 9 (PCSK 9). Os que reduzem preferencialmente os triglicérides são a niacina (ácido nicotínico), os fibratos e o óleo de peixe (rico em ácidos graxos ômega-3). Em seguida são descritas as principais características desses fármacos.

Estatinas – atualmente são os medicamentos mais importantes na prevenção cardiovascular, em função de múltiplos estudos clínicos que mostraram sua capacidade de reduzir as taxas séricas de LDL-c e prevenir eventos coronários em diferentes situações de risco. No Brasil dispomos de: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e mais recentemente da pitavastatina. Foi lançada e retirada do mercado alguns anos depois, a cerivastatina, por sua maior chance de levar a efeitos musculares importantes, inclusive com mortes por rabdomiólise, complicação mais temível do tratamento com estatinas. Todas têm bom perfil de tolerabilidade e se diferenciam por sua potência em reduzir o LDL-c. A rosuvastatina é a mais potente, seguida da atorvastatina e pitavastatina.

Seu mecanismo de ação se faz na competição com a enzima chave na síntese do colesterol, a 3-Hidroxi-3-Metil-Coenzima-A Redutase 6. Havendo menos colesterol disponível para as funções celulares, as células abrem novos receptores de membrana (receptores B/E) que irão captar maior número de partículas de LDL e de VLDL da circulação, levando à redução das taxas séricas de colesterol e dos triglicérides (embora estes últimos sejam menos afetados pelas estatinas). Devem ser utilizadas diariamente e as de menor tempo de ação (lovastatina, sinvastatina, pravastatina e fluvastatina) consumidas preferencialmente à noite, quando o organismo produz mais colesterol. As que têm maior vida media (atorvastatina, rosuvastatina e pitavastatina) podem ser consumidas a qualquer hora do dia e têm maior ação sobre a trigliceridemia se tomadas durante o dia, quando o indivíduo se alimenta. Os efeitos colaterais das estatinas não são comuns e o de maior potencial de gravidade é a agressão muscular, que pode culminar em rabdomiólise e morte. Os efeitos sobre a musculatura podem levar a queixas musculares como dores, fraqueza, câimbras, que podem chegar a 20% dos usuários de estatinas. Podem ocorrer aumentos da CPK sem qualquer queixa muscular, daí a importância da monitorização regular dessa enzima. Níveis de CPK acima de 10 vezes o limite superior da normalidade, mesmo na ausência de qualquer sintoma muscular, são critério para suspensão do produto. Há discussão sobre quais as doses das estatinas a serem empregadas, pois há quem defenda a utilização de doses máximas, enquanto outros sugerem a menor dose necessária para a obtenção da meta preconizada para o caso. Devem ser observadas potenciais interações desses fármacos com outros medicamentos e algumas situações que predispõem ao aparecimento do comprometimento muscular como: hipotiroidismo descontrolado, insuficiência renal, idosos, diabéticos, infecções agudas, entre outras.

Ezetimiba 7A ezetimiba age reduzindo a absorção intestinal do colesterol, por inibir o transportador ativo do colesterol da luz do intestino (proveniente da alimentação e em maior parte da síntese hepática que chega ao intestino pela bile) para o enterócito, o NPC1L1. Como os quilomicrons e remanescentes que chegarão ao fígado conterão menor quantidade de colesterol, as células hepáticas exporão mais receptores B/E, retirando mais LDL e VLDL da circulação. Ao mesmo tempo, as células também aumentam sua síntese de colesterol. O balanço dessas duas ações é que determinará a capacidade do medicamento em reduzir o LDL-c. Em geral a redução da colesterolemia com o uso da ezetimiba é da ordem de 18 a 20%, mas existem os hipo e os hiper absorvedores, sendo que nestes últimos a ação do medicamento será mais efetiva. Por esse mecanismo, entende-se porque a associação de uma estatina à ezetimiba potencializa a ação dos dois produtos, levando a reduções mais amplas da colesterolemia. A associação da ezetimiba a qualquer estatina em sua menor dose é capaz de levar a reduções do LDL-c semelhantes às obtidas com a dose máxima da mesma estatina. Este fármaco, embora seja absorvido no intestino e tenha ação sistêmica, é praticamente destituído de efeitos colaterais. Sua dose é única, de 10 mg ao dia tomada a qualquer hora do dia. O estudo IMPROVE-IT 8, trouxe informação sobre o papel da ezetimiba na prevenção cardiovascular. Envolveu 18.144 pacientes pós-síndrome coronária aguda com até 10 dias de evolução. Os pacientes foram randomizados para dois grupos:

- um grupo recebeu sinvastatina 40 mg ao dia, que poderia ser titulada para 80 mg/dia, caso o LDL-c se mantivesse acima de 79 mg/dL

- o outro grupo recebeu sinvastatina 40 mg associada a ezetimiba 10 mg ao dia.

Ambos os grupos foram seguidos por até sete anos, após o que foi observada redução significativa do objetivo primário, composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável revascularização miocárdica ou acidente vascular encefálico. Salienta-se que este foi o primeiro estudo a mostrar benefício da associação de outro medicamento a uma estatina.

Inibidores da PCSK9 - Os receptores de LDL são a maior rota de eliminação do colesterol do organismo. Sofisticado processo de regulagem garante as necessidades de colesterol das células, mas ao mesmo tempo previne o acúmulo de colesterol intracelular. Após ser glicosilado, o receptor de LDL atinge a superfície celular e se junta a outros receptores semelhantes nas chamadas vesículas recobertas. Nesse local a LDL se liga aos receptores, o conjunto sofre endocitose e é levado aos lisossomos e o receptor de LDL recicla de volta para a membrana celular. Este processo ocorre várias vezes ao dia com os mesmos receptores 9.

A endocitose, degradação e reciclagem à superfície das células dos receptores de LDL têm sido intensamente estudadas. Entretanto, só recentemente surgiu a possibilidade de aumentar o número de receptores celulares de superfície pela prevenção de sua degradação. Isso começou em 2003, quando as mutações da PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin tipo 9) foram associadas à hipercolesterolemia autossômica dominante 10. A PCSK9 é uma protease que conduz os receptores de LDL para o lisossoma, onde eles são destruídos. O trabalho de Cohen e cols. mostrou que as mutações que levam à diminuição da atividade dessa protease estão associadas com redução de 29% do LDL-c, o que se acompanhou de 88% de queda do risco de DAC em afro-americanos acompanhados pelo Estudo ARIC (Atherosclerosis Risk in Community) 11. Várias estratégias estão em desenvolvimento para a inibição da PCSK9, prevenindo sua síntese ou visando sua interação com os receptores da LDL 12. Uma das possibilidades é sua associação com estatinas, pois se sabe que estas levam à ativação da PCSK9, o que produz perda parcial da eficiência desses inibidores de síntese do colesterol. Os estudos têm mostrado reduções do LDL-c de cerca de 60% com os inibidores da PCSK9 utilizados isoladamente ou em associação com estatinas e também com ezetimiba. Três inibidores da PCSK9 foram ou estão sendo testados quanto à sua capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares em estudos envolvendo milhares de pacientes: o alirocumabe no estudo ODYSSEY OUTCOMES 13, o evolocumabe no estudo FOURIER 14 e o bococizumabe nos estudos SPIRE 1 e 2 15, ambos precocemente interrompidos por falta de manutenção da eficácia a longo prazo. No momento, o que está disponível são duas análises pre-especificadas dos estudos OSLER 16 que envolveu o evolocumabe e do ODYSSEY LONG TERM 17 com o alirocumabe, que visavam observar primariamente a segurança e a capacidade de reduzir o LDL-c desses produtos, ambas as análises mostraram redução de eventos cardiovasculares. O estudo FOURIER 18 foi recentemente publicado e incluiu mais de 27 mil pacientes que foram acompanhados por em média 2,2 anos. O estudo mostrou redução significativa do desfecho primário composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, hospitalizações por angina instável ou revascularização coronária.

Colestiramina 19 – é a única resina disponível no Brasil. Sua ação se faz no intestino, pois não é absorvida e, portanto, não tem ação sistêmica. Ela interage com os sais biliares e o colesterol presentes na bile, diminuindo sua absorção. Essa diminuição do ciclo enterohepático do colesterol leva a menor oferta de colesterol para o fígado que responde com aumento da transformação de colesterol em sais biliares, aumento da expressão de receptores B/E nos hepatócitos, mas também com aumento da síntese hepática de colesterol. O resultado final é redução discreta da colesterolemia. O maior problema para o uso regular da colestiramina é a obstipação intestinal que ela produz, eventualmente associada a aumento do meteorismo e náuseas. As doses recomendadas são de 4 g/dia (um pacotinho) até 24 g/dia (esta dose praticamente é impossível de se conseguir manter, particularmente entre idosos). Ela pode produzir redução da absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e de ácido fólico, sendo aconselhada a suplementação nas crianças e eventualmente em adultos. Seu uso prolongado pode levar a hipoprotrombinemia por deficiência de vitamina K, que pode ser prevenida ou revertida pela administração oral ou parenteral dessa vitamina. Pode ocorrer aumento dos triglicérides sob ação desse produto, daí a recomendação de que seja evitado na presença de hipertrigliceridemia. Pode ser indicada em qualquer idade, mas é a medicação de preferência em crianças e em mulheres em idade gestacional sem contracepção confiável e até mesmo durante a gravidez e período de amamentação.

Ácido nicotínico (niacina) 20 – é uma medicação que tem sido resgatada, graças a formulações de liberação prolongada, o que em muito reduziu a incidência de efeitos colaterais. É um medicamento capaz de reduzir o LDL-c em 5 a 25 % e os triglicérides em 20 a 50% e aumentar o HDL-c em 15 a 35%.

Os mecanismos de ação deste fármaco são múltiplos, fato que permite sua ação nas diferentes classes de lipoproteínas. O mais importante deles é a inibição da lipase tecidual, reduzindo a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, com consequente menor oferta desses ácidos para o fígado, diminuição da síntese de triglicérides e de VLDL. Ele estimula a síntese e secreção de Apo A-I e HDL no fígado, com o que é, até o momento o medicamento mais potente para tratar taxas de HDL-c baixas. A dose recomendada desta medicação é de 2 gramas/dia, iniciando-se com 500 mg/dia e aumentando-se gradativamente conforme a tolerabilidade. Embora a intolerância à niacina tenha sido diminuída com as apresentações de liberação mais prolongada, o efeito colateral mais comum é o rubor facial (flush cutâneo) mediado pela liberação de prostaglandinas. Alterações gastrointestinais, como náuseas e dispepsia, também são relatadas. A toxicidade hepática deve ser monitorada por meio da dosagem frequente das transaminases séricas. Como pode levar a aumentos da glicemia e da uricemia, é recomendável o acompanhamento das taxas séricas de glicose e ácido úrico. As mudanças no perfil glicêmico, entretanto, são pequenas e podem ser normalmente corrigidas nos pacientes diabéticos ajustando-se a dose de insulina ou do hipoglicemiante oral. Eritema, urticária e aumento de arritmias atriais podem ocorrer. As recomendações para melhor adesão e tolerância ao produto são os seguintes: evitar associação com bebida alcoólica, titular a dose, iniciando com cerca de 500 mg do dia e eventualmente até com 250 mg e aumentar gradativamente, utilizar a medicação antes de deitar, evitar uso concomitante de gordura e bebidas quentes.

Há alguns anos foi introduzida no mercado a associação da niacina com o laropipranto, fármaco capaz de reduzir o flush cutâneo produzido pela niacina. Entretanto, o estudo que testou essa associação na prevenção cardiovascular, o HPS-2 THRIVE21 mostrou-se negativo, o que levou à suspensão da comercialização do produto. Outro estudo que envolveu a niacina foi o AIM-HIGH (referência), que também não evidenciou benefícios na prevenção cardiovascular em adição ao tratamento com estatinas. Entretanto, são apontadas diversas falhas metodológicas na condução desses estudos, o que justifica o emprego da niacina em casos selecionados com boa indicação (LDL-c elevado com HDL-c baixo na vigência ou não de hipertrigliceridemia em uso de estatina na dose máxima tolerada).

Fibratos 22 – constituem classe de medicamentos derivados do ácido fíbrico, sendo a opção inicial clássica no tratamento das hipertrigliceridemias endógenas. Apesar do mecanismo de ação dos fibratos não estar completamente elucidado, eles apresentam dois mecanismos farmacológicos principais: redução da síntese hepática de triglicérides, pela inibição parcial da ação da lipólise periférica e do fluxo de ácidos graxos para o fígado e aumento no catabolismo das lipoproteínas ricas em triglicérides, devido à estimulação da lipase lipoprotéica. Outra ação importante dos fibratos, que tem sido cada vez mais ressaltada, é a ativação dos receptores nucleares conhecidos como PPAR (Peroxime Proliferator Activator Receptor). Estes receptores estão associados à regulação de genes responsáveis pelo metabolismo lipídico. A ação dos fibratos localiza-se predominantemente no fígado, onde a ativação do PPAR-alfa ocasiona redução da apoC-III, que é inibidora da lipase lipoprotéica. Fibratos proporcionam ainda aumento das apolipoproteínas A-I e A-II, fato que possivelmente contribui na elevação do HDL-c ocasionado por estes fármacos.

Os fibratos são bastante eficazes no tratamento da hipertrigliceridemia, reduzindo os triglicérides em cerca de 30 a 45%, e aumentando o HDL-c próximo de 10 a 25%. Como estimulam a conversão de VLDL em LDL, à medida que as concentrações de triglicérides caem, as taxas de LDL-c podem subir dependendo do fibrato que estiver em uso. Ocasionalmente, a adição de estatina pode ser necessária nessas situações.

Apesar dos diversos produtos dessa classe serem homogêneos quanto ao mecanismo de ação e efeitos colaterais, o grau de modificação no perfil lipídico e a redução de eventos cardiovasculares observada em grandes estudos clínicos é distinta. A tabela 1 sumariza as informações clínicas de maior relevância a respeito dos fibratos mais empregados no cotidiano.

Tabela 1: Principais fibratos utilizados na prática clínica

FIBRATO

DOSE DIÁRIA

POTÊNCIA

OBSERVAÇÕES

NOME COMERCIAL

Genfibrozila

600 - 1200 mg

(1 – 2x/dia)

­@12% HDL-c

¯ 8-12% LDL-c

¯ 30-50% triglicérides

  • Potencializa miopatia por estatinas.
  • Potencializa muito ação de anticoagulantes.
  • Não parece exercer grande alteração de função renal

LopidÒ

*Genérico disponível

Bezafibrato

400 - 600 mg

(1x/dia - forma de liberação prolongada)

¯@10% CT

¯ 30 - 40% triglicérides

  • Ação hipoglicemiante.
  • Miosite, insuficiência renal e perda de libido podem ocorrer.
  • Elevação da creatinina sérica pode ocorrer.

CedurÒ

Cedur Ret. Ò

*Genérico disponível

Fenofibrato

200 mg

(dose única)

¯ 5% LDL-c

¯@30% triglicérides

­@8% HDL-c

  • Contra-indicado nos casos de insuficiência renal.
  • Reduz o ácido úrico e possivelmente a glicemia.
  • Cautela quando utilizada concomitantemente com ciclosporina (aumento do risco de insuficiência renal).

LipanonÒ

LipidilÒ

*Genérico disponível

Etofibrato

500 - 1000 mg

(1 – 2x/dia)

¯@20% CT

¯@30% triglicérides

­@18%HDL-c

  • Cerca de 4,5% dos pacientes apresentam queixas gastro-intestinais com seu uso.

TricerolÒ

Ciprofibrato

100 mg/dia

¯ 10-25% LDL-c

Semelhante aos demais fibratos na ação sobre triglicérides e HDL-c

  • Apresenta meia-vida longa, podendo ser administrado com segurança em dose única diária.
  • Pode induzir disfunção renal e hepática

OroxadinÒ

LiplessÒ

CipideÒ

Efeitos adversos: Os principais efeitos negativos relacionados aos fibratos são intolerância gastrointestinal, incluindo diarreia e dispepsia. Alguns pacientes queixam-se de prurido. Cefaleia e leucopenia são relatados em pequeno número de casos. Aumento da litogênese biliar foi documentado pelo aumento da quantidade de colesterol na bile, porém este efeito foi relacionado principalmente ao uso do clofibrato.

Interações medicamentosas: Os fibratos devem ser utilizados com cautela em combinação com anticoagulantes orais, devendo o tempo da protrombina ser monitorizado adequadamente. Podem ser utilizados em combinação com estatinas, porém podem inibir a glucuronidação destes medicamentos, o que retarda sua eliminação. Por isto, esta combinação pode aumentar a miotoxicidade. Além disto, podem potencializar os efeitos de fenitoína e tolbutamida.

Estes medicamentos não podem ser utilizados durante o período da gravidez ou do aleitamento, entretanto são liberados para o uso em hemodiálise.

Ácidos graxos ômega 3 23– doses elevadas de ômega 3, originários de peixes de águas profundas, parecem ter papel na redução de triglicérides em cerca de 30 a 40%. Entretanto, as doses necessárias para se atingir esta meta são em torno de 20 a 30 gramas por dia, o que dificilmente pode ser conseguido na prática clínica. Há efetiva necessidade de maiores estudos comprobatórios de eficácia para este fármaco. Portanto, os ácidos graxos ômega-3 podem ser utilizados como adjuvantes no tratamento das hipertrigliceridemias graves, normalmente em associação. O seu uso como medida isolada para controle da hipertrigliceridemia deve ser restrito a pacientes intolerantes às outras medicações.

O mecanismo provável de redução dos TG é a inibição da síntese hepática de VLDL e Apo B. Existe também provável ação na remoção periférica de VLDL. Os ômega-3 apresentam ainda efeito antiagregante plaquetário.

Associação de medicamentos – todos os fármacos descritos podem ser utilizados em associação, buscando-se com isso somar atividades diferentes de dois ou mais produtos. Entretanto, ainda faltam evidências de que a associação de fármacos possa realmente levar a maior proteção cardiovascular. A associação de medicamentos poderá ser empregada em algumas situações:

- para aumentar o efeito sobre determinada fração do perfil lipídico. Ex. LDL-c – estatina + ezetimiba e destes com resina e ou niacina.

- para diminuir outra fração lipídica que o primeiro produto não conseguiu levar às metas. Ex. estatina para o LDL-c e um fibrato e/ou niacina para os triglicérides e/ou o HDL-c.

- em pacientes que não toleram doses maiores de determinado produto para obtenção das metas, a associação da maior dose tolerada do primeiro medicamento com um segundo (ou mais) poderá levar à obtenção das metas desejadas.

Não se discute que o emprego dos medicamentos, uma vez indicado, deve ser feito indefinidamente, pois os benefícios se acumulam com o passar dos anos 24, além de maiores reduções da colesterolemia se associarem a mais benefícios na prevenção cardiovascular. 25

Deve-se sempre ter em mente a possibilidade do aparecimento de efeitos colaterais, que podem ou não produzir sintomas. Assim, além do cuidadoso monitoramento clínico, recomenda-se a determinação das enzimas hepáticas (principalmente da TGP, por ser a mais sensível) e da muscular (CPK), antes de se iniciar o uso do produto e periodicamente, particularmente se houver mudança de dose ou associação de outros medicamentos. São critérios para suspensão dos medicamentos: sintomas musculares intoleráveis, na ausência de sintomas, o aumento das transaminases acima de 3 vezes o limite superior da normalidade ou da CPK acima de 10 vezes o limite superior da normalidade 2.

Perspectivas no tratamento das dislipidemias

As estatinas deverão continuar por muitas décadas como os produtos de eleição para o tratamento da hipercolesterolemia. Entretanto, pesquisas mostram que pacientes que apresentam maior risco cardiovascular são os que mais frequentemente falham na obtenção das suas metas terapêuticas, particularmente os portadores de diabetes 26. Alguns pacientes também necessitam maiores reduções do LDL-c em decorrência de suas taxas séricas de colesterol muito altas, como os que apresentam hipercolesterolemia familiar. Outros ainda desenvolvem eventos adversos e param ou descontinuam a terapia 27. Isso justifica a necessidade de terapêutica aditiva ou substitutiva às estatinas, indo além da inibição da primeira reação enzimática da síntese endógena do colesterol. Diante disso, a pesquisa por novos fármacos capazes de auxiliar na redução do risco cardiovascular é incessante. Seguem alguns que já estão disponíveis nos Estados Unidos e Europa e em fase de avaliação em nosso país e outros em fases avançadas de pesquisa.

Mipomersen

O Mipomersen é o primeiro oligonucleotídeo antisenso para a apo B testado em estudos clínicos. O primeiro trabalho com este produto, publicado em 2006 28, mostrou efeito dose dependente com redução máxima das taxas de apo B de 50% e do LDL-c de 35% em comparação com os valores basais. As reduções permaneceram significantes até três meses depois da última dose e não houve evidência de esteatose hepática. Estudo mais recente avaliou esse produto em portadores de hipercolesterolemia familiar homozigótica 29. Mostrou que a aplicação subcutânea semanal desse fármaco, nesses pacientes de difícil tratamento, levou a redução adicional do LDL-c quando associada à máxima terapia com outros produtos que os pacientes podiam tolerar. Os principais efeitos colaterais associados ao medicamento são: reações cutâneas nos locais das injeções e aumento das transaminases. O Mipomersen foi aprovado pelo FDA americano para uso exclusivo na hipercolesterolemia familiar homozigótica e está em avaliação para aprovação no Brasil.

Lomitapida

A Lomitapida é um inibidor da MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein). A MTP é responsável pela transferência de lípides neutros (triglicérides, fosfolípides e ésteres de colesterol) para a apo B nascente, funcionando como passo limitante na síntese de VLDL e quilomícrons. É codificada pelo gene mttpe se localiza no retículo endotelial de hepatócitos e enterócitos. A deficiência da MTP resulta em abetalipoproteinemia, doença recessiva autossômica, caracterizada pela ausência de síntese de quilomícrons e VLDL, mas também má absorção de gorduras, deficiência de vitamina E, esteatorréia e esteatose hepática 30. A inibição sistêmica da MTP visa tanto o intestino como o fígado, reduzindo eficientemente o LDL-c em até 50% devido à dramática redução da síntese de apo B 31, 32. Entretanto, os resultados dos estudos são decepcionantes em decorrência de intensos efeitos colaterais gastrintestinais e hepáticos (aumento das transaminases, esteatose hepática e diarréia) 31, 32. Estes efeitos são acompanhados por redução da apo AI e do HDL-c, por razões ainda desconhecidas.

A restrição da inibição da MTP apenas ao intestino, com o emprego de inibidores não sistêmicos pode livrar o fígado de alguns efeitos colaterais, ainda assim diminuindo os triglicérides e o colesterol pós-prandiais. A lomitapida 33 obteve aprovação pelo FDA para uso exclusivo na hipercolesterolemia familiar homozigótica e está em avaliação para aprovação no Brasil.

Inibidores da CETP

As medidas que visam à prevenção da aterosclerose têm fixado como meta principal a abordagem do LDL-c, por ser este o componente do perfil lipídico que mais evidências de benefícios possui com seu tratamento. Entretanto, o risco remanescente após o tratamento com as estatinas, principais medicamentos para redução do LDL-c, permanece alto, de cerca de 60 a 70%. Para diminuição desse risco residual tem sido sugerida atuação sobre outros fatores de risco, sendo que o aumento do HDL-c figura entre os mais considerados. Atualmente não existem procedimentos terapêuticos gerais nem medicamentos com ação exclusiva sobre o HDL-c, sendo recomendados como capazes de ajudar nesse sentido as modificações do estilo de vida como perda de peso, parada do fumo, atividade física regular e eventualmente fármacos como os fibratos e a niacina. Numerosas são as linhas de pesquisa para desenvolvimento de produtos capazes de aumentar o HDL-c ou melhorar a capacidade protetora da HDL. Nesse sentido, os inibidores da CETP sofreram recente baixa com o encerramento das pesquisas voltadas para o torcetrapibe e para o dalcetrapibe. Recentemente foi interrompido o estudo ACCELERATE 34, que avaliava o evacetrapibe, por falta de benefício verificada em análise interina. Assim, o único produto que continua em avaliação quanto a desfechos cardiovasculares é o anacetrapibe, no estudo REVEAL (HPS-3) 35. Outras linhas de pesquisa envolvem os miméticos da HDL, o emprego de precursores da HDL como a apo A-I, outros medicamentos capazes de aumentar a síntese de HDL como novos fibratos, entre outros.

Inibidores da apo CIII

Atualmente não existem mais dúvidas sobre a importância das lipoproteínas ricas em triglicérides e da hipertrigliceridemia na aterogênese 36. Um dos produtos que tem sido testado para redução das taxas de triglicérides é o inibidor da apo CIII 37, enzima que inibe a ação da lipoproteína lipase, obtendo importante diminuição da trigliceridemia. Até o momento não existem evidências de que essa ação seja capaz de reduzir a chance de aparecimento das complicações ateroscleróticas.

Conclusões

As dislipidemias representam importante fator de risco para a gênese e desenvolvimento da aterosclerose e suas complicações. Sua frequência faz com que sejam objeto comum de consultas em consultórios de clínicos, cardiologistas, endocrinologistas, ginecologistas, geriatras e pediatras. Diante disso, seu diagnóstico e tratamento corretos são armas fundamentais no combate à alta prevalência das doenças cardiovasculares que temos vivido no mundo moderno. Existem várias vias moleculares que podem ser moduladas para se obter diminuição do LDL-c. O sucesso da terapia com as estatinas provavelmente retardou o desenvolvimento de outros produtos. No entanto, novas diretrizes que recomendam metas mais baixas de LDL-c e preocupação com alguns aspectos da segurança com o emprego de estatinas em certos pacientes, fazem com que alternativas adicionais de terapêutica sejam altamente desejáveis.

Referências Bibliográficas

  1. Friedewald WT, Levy RI and Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499-502.
  2. Sposito AC, Caramelli B, Fonseca FA, Bertolami MC, Afiune Neto A, Souza AD, Lottenberg AM, Chacra AP, Faludi AA, Loures-Vale AA, Carvalho AC, Duncan B, Gelonese B, Polanczyk C, Rodrigues Sobrinho CR, Scherr C, Karla C, Armaganijan D, Moriguchi E, Saraiva F, Pichetti G, Xavier HT, Chaves H, Borges JL, Diament J, Guimaraes JI, Nicolau JC, dos Santos JE, de Lima JJ, Vieira JL, Novazzi JP, Faria Neto JR, Torres KP, Pinto Lde A, Bricarello L, Bodanese LC, Introcaso L, Malachias MV, Izar MC, Magalhaes ME, Schmidt MI, Scartezini M, Nobre M, Foppa M, Forti NA, Berwanger O, Gebara OC, Coelho OR, Maranhao RC, dos Santos Filho RD, Costa RP, Barreto S, Kaiser S, Ihara S, Carvalho T, Martinez TL, Relvas WG, Salgado W and Sociedade Brasileira de C. [IV Brazilian Guideline for Dyslipidemia and Atherosclerosis prevention: Department of Atherosclerosis of Brazilian Society of Cardiology]. Arq Bras Cardiol. 2007;88 Suppl 1:2-19.
  3. Sociedade Brasileira de C, Xavier HT, Izar MC, Faria Neto JR, Assad MH, Rocha VZ, Sposito AC, Fonseca FA, dos Santos JE, Santos RD, Bertolami MC, Faludi AA, Martinez TL, Diament J, Guimaraes A, Forti NA, Moriguchi E, Chagas AC, Coelho OR and Ramires JA. [V Brazilian Guidelines on Dyslipidemias and Prevention of Atherosclerosis]. Arq Bras Cardiol. 2013;101:1-20.
  4. Lottenberg AM, Nunes VS, Nakandakare ER, Neves M, Bernik M, Santos JE and Quintao EC. [Food phytosterol ester efficiency on the plasma lipid reduction in moderate hypercholesterolemic subjects]. Arq Bras Cardiol. 2002;79:139-42.
  5. Rocha M, Banuls C, Bellod L, Jover A, Victor VM and Hernandez-Mijares A. A review on the role of phytosterols: new insights into cardiovascular risk. Curr Pharm Des. 2011;17:4061-75.
  6. Moghadasian MH, Mancini GB and Frohlich JJ. Pharmacotherapy of hypercholesterolaemia: statins in clinical practice. Expert Opin Pharmacother. 2000;1:683-95.
  7. Phan BA, Dayspring TD and Toth PP. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:415-27.
  8. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA,
  9. Goldstein JL and Brown MS. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-8.
  10. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG and Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-6.
  11. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Jr. and Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-72.
  12. Costet P. Molecular pathways and agents for lowering LDL-cholesterol in addition to statins. Pharmacol Ther. 2010;126:263-78.
  13. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, Bhatt DL, Bittner V, Diaz R, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Roe MT, Rorick T, Sasiela WJ, Shirodaria C, Szarek M, Tamby JF, Tricoci P, White H, Zeiher A and Steg PG. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J. 2014;168:682-9.
  14. Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER).
  15. The Evaluation of Bococizumab (PF-04950615; RN316) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects (SPIRE-2).
  16. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA and Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDLCI. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-9.
  17. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El Shahawy M, Koren MJ, Lepor NE, Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJ and Investigators OLT. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489-99.
  18. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR, Committee FS and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376:1713-1722.
  19. Ast M and Frishman WH. Bile acid sequestrants. J Clin Pharmacol. 1990;30:99-106.
  20. Al-Mohaissen MA, Pun SC and Frohlich JJ. Niacin: from mechanisms of action to therapeutic uses. Mini Rev Med Chem. 2010;10:204-17.
  21. Group HTC, Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, Parish S, Aung T, Tomson J, Wallendszus K, Craig M, Jiang L, Collins R and Armitage J. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371:203-12.
  22. Jun M, Foote C, Lv J, Neal B, Patel A, Nicholls SJ, Grobbee DE, Cass A, Chalmers J and Perkovic V. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:1875-84.
  23. von Schacky C. A review of omega-3 ethyl esters for cardiovascular prevention and treatment of increased blood triglyceride levels. Vasc Health Risk Manag. 2006;2:251-62.
  24. Brown MS and Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL--not only how low, but how long? Science. 2006;311:1721-3.
  25. Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J and Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of
  26. Davidson MH, Maki KC, Pearson TA, Pasternak RC, Deedwania PC, McKenney JM, Fonarow GC, Maron DJ, Ansell BJ, Clark LT and Ballantyne CM. Results of the National Cholesterol Education (NCEP) Program Evaluation ProjecT
  27. Harper CR and Jacobson TA. The broad spectrum of statin myopathy: from myalgia to rhabdomyolysis. Curr Opin Lipidol. 2007;18:401-8.
  28. Kastelein JJ, Wedel MK, Baker BF, Su J, Bradley JD, Yu RZ, Chuang E, Graham MJ and Crooke RM. Potent reduction of apolipoprotein B and low-density lipoprotein cholesterol by short-term administration of an antisense inhibitor of apolipoprotein B. Circulation. 2006;114:1729-35.
  29. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD and Crooke ST. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;375:998-1006.
  30. Shoulders CC, Brett DJ, Bayliss JD, Narcisi TM, Jarmuz A, Grantham TT, Leoni PR, Bhattacharya S, Pease RJ, Cullen PM and et al. Abetalipoproteinemia is caused by defects of the gene encoding the 97 kDa subunit of a microsomal triglyceride transfer protein. Hum Mol Genet. 1993;2:2109-16.
  31. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, Kolansky DM, Wolfe ML, Sarkis A, Millar JS, Ikewaki K, Siegelman ES, Gregg RE and Rader DJ. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2007;356:148-56.
  32. Samaha FF, McKenney J, Bloedon LT, Sasiela WJ and Rader DJ. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetimibe in patients with moderate hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:497-505.
  33. Davis KA and Miyares MA. Lomitapide: A novel agent for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Health Syst Pharm. 2014;71:1001-8.
  34. A Study of Evacetrapib in High-Risk Vascular Disease (ACCELERATE).
  35. REVEAL: Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification.
  36. Nordestgaard BG and Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet. 2014;384:626-35.
  37. Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF, Brisson D, Tremblay K, Singleton W, Geary RS, Hughes SG, Viney NJ, Graham MJ, Crooke RM, Witztum JL, Brunzell JD and Kastelein JJ. Antisense Inhibition of Apolipoprotein C-III in Patients with Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2015;373:438-47.

Autor correspondente

Marcelo Chiara Bertolami - bertolami@uol.com.br

Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 – 04012-180 – São Paulo – SP